Sindrom Aicardi (Aicardi syndrome) adalah penyakit langka kongenital yang pertama kali dideskripsikan oleh neurolog Perancis Jean Aicardi pada tahun 1967. Diduga bersifat dominan terkait-X, dan hampir semua pasien adalah perempuan. Pada laki-laki, bersifat letal hemizigot, sehingga hanya beberapa kasus dilaporkan pada laki-laki dengan kariotipe XXY (sindrom Klinefelter).
Insidensi diperkirakan sekitar 1:110.000 kelahiran, dan jumlah penderita di seluruh dunia sekitar 4.000 orang 1). Semua kasus adalah mutasi de novo, tidak ada transmisi dari orang tua ke anak, dan risiko rekurensi pada saudara kandung kurang dari 1% 1).
Trias klasik berikut diketahui 1):
Prognosisnya buruk. Rata-rata usia harapan hidup adalah 18 tahun, dan probabilitas bertahan hidup hingga usia 27 tahun dilaporkan sebesar 0,62% 1).
Penyakit ini hampir secara eksklusif terjadi pada anak perempuan. Diduga merupakan pewarisan dominan terkait-X, karena pada anak laki-laki yang hemizigot bersifat letal. Namun, terdapat beberapa laporan kasus di dunia pada anak laki-laki dengan kariotipe XXY (sindrom Klinefelter).
Gejala awal penyakit ini biasanya adalah kejang infantil (salam) yang muncul pada usia sekitar 3-4 bulan. Kejang sering menjadi resisten terhadap obat dan disertai dengan berbagai jenis kejang.
Di antara temuan oftalmologis penyakit ini, lakuna koroidoretina dianggap sebagai temuan patognomonik.
Lakuna Koroidoretina
Distribusi: Bilateral. Terkonsentrasi di sekitar papil dan kutub posterior, tetapi juga meluas ke perifer.
Penampilan: Lesi bulat hingga oval, berwarna putih-kuning hingga merah muda. Prevalensi 70-90%1).
Histologi: Defek epitel pigmen retina (RPE) yang meluas dari lapisan koroid hingga lapisan sklera telanjang2).
Perjalanan: Ukuran dan jumlah dapat bertambah seiring waktu setelah operasi2).
Temuan Mata Lainnya
Koloboma saraf optik: Terjadi pada sekitar 44% kasus.
Mikroftalmia: Ditemukan pada sekitar 20% kasus.
Retina avaskular perifer: Zona avaskular 360 derajat dapat terbentuk2).
Ablasio retina traksional (TRD): Dapat terjadi bersamaan dengan jaringan tangkai (stalk tissue)2).
Dalam laporan kasus, tercatat contoh dengan perdarahan preretina dan zona avaskular perifer 360 derajat di mata kanan, serta jaringan tangkai (stalk tissue) dan ablasio retina traksional di mata kiri2). Juga dapat menyebabkan gangguan penglihatan kortikal (cortical visual impairment; CVI)3).
Dapat bersifat progresif. Dilaporkan bahwa lakuna baru dapat terlihat setelah intervensi bedah mata, atau ukuran dan jumlahnya bertambah seiring waktu 2). Pemantauan rutin dengan pemeriksaan fundus sangat penting.
Sindrom Aicardi diduga merupakan kelainan dominan terkait kromosom X, namun gen penyebabnya belum teridentifikasi hingga saat ini 1). Semua kasus adalah mutasi de novo, dan pada dasarnya tidak ditemukan kasus familial. Risiko rekurensi pada saudara kandung kurang dari 1%, dan disarankan untuk merencanakan kehamilan berikutnya setelah konseling genetik 1).
Dalam laporan kasus terbaru, mutasi gen TREX1 (c.292_293insA, p.(Cys99Metfs)) terdeteksi pada satu kasus 2). TREX1 terletak pada kromosom 3, yang sebagian bertentangan dengan hipotesis terkait kromosom X, sehingga masih terdapat perdebatan mengenai lokasi gen penyebab.
Karena gen penyebab belum teridentifikasi, diagnosis Sindrom Aicardi terutama didasarkan pada diagnosis klinis. Konfirmasi triad klasik berikut menjadi inti diagnosis 1).
Bahkan jika hanya dua dari tiga serangkai yang terpenuhi, diagnosis dapat ditegakkan menggunakan kriteria diagnosis yang diperluas yang ditetapkan pada tahun 1999.
Berikut adalah komponen kriteria diagnosis yang diperluas.
| Klasifikasi | Item utama |
|---|---|
| Ciri utama | Koloboma saraf optik, malformasi kortikal, heterotopia substansia grisea, kista intrakranial, papiloma pleksus koroideus |
| Ciri pendukung | Anomali vertebra dan iga, mikroftalmia, EEG terpisah, asimetri hemisfer, malformasi vaskular |
Diagnosis dapat dipastikan dengan dua dari tiga serangkai + setidaknya dua ciri utama atau pendukung.
Saat ini, gen penyebab yang dapat memastikan diagnosis belum teridentifikasi, sehingga diagnosis pasti tidak dapat ditegakkan hanya dengan tes genetik 1). Diagnosis klinis berdasarkan gejala, temuan fundus, dan temuan pencitraan secara komprehensif menjadi utama. Dengan kemajuan analisis genomik menyeluruh, diharapkan gen penyebab dapat teridentifikasi di masa depan.
Tidak ada terapi kuratif. Tujuan terapi terdiri dari tiga pilar: kontrol kejang, penanganan komplikasi oftalmologi, dan dukungan perkembangan melalui rehabilitasi.
Manajemen epilepsi
Obat lini pertama: Fenitoin, levetiracetam, klobazam, dan lainnya 1).
Kasus refrakter: Cannabidiol (CBD), diet ketogenik, kolesektomi korpus kalosum, stimulasi saraf vagus dapat dicoba 1).
Intervensi oftalmologi
Fotokoagulasi laser: Dilakukan pada retina avaskular perifer untuk mencegah perkembangan retinopati proliferatif 2).
Vitrektomi: Vitrektomi 23G dilakukan untuk ablasi retina traksional (TRD) 2).
Rehabilitasi
Mulai dini: Segera setelah diagnosis, mulai terapi fisik, okupasi, wicara, dan penglihatan 1).
Perawatan low vision: Menyediakan alat bantu dan penyesuaian lingkungan untuk gangguan penglihatan.
Berikut adalah contoh intervensi bedah untuk komplikasi oftalmologi.
| Mata | Temuan | Terapi |
|---|---|---|
| Mata kanan | Perdarahan preretina dan zona avaskular 360 derajat | Fotokoagulasi laser |
| Mata kiri | Jaringan tangkai dan ablasi retina traksional | Vitrektomi 23G |
Setelah vitrektomi, pemulihan pertumbuhan panjang aksial mata terkonfirmasi; pada mata kiri, panjang aksial tumbuh dari 17,45 mm pada usia 1 bulan menjadi 24,41 mm pada usia 26 bulan2). Selain itu, dilaporkan kasus di mana lakuna koroidoretina baru terlihat setelah operasi, membantu konfirmasi diagnosis2).
Ya, mungkin. Fotokoagulasi laser pada retina avaskular perifer dan vitrektomi 23G untuk ablasi retina traksional dapat efektif dalam beberapa kasus2). Ada laporan percepatan pertumbuhan bola mata setelah operasi. Namun, jumlah kasus sedikit dan memerlukan penanganan hati-hati di fasilitas khusus.
Mutasi de novo pada kromosom X diduga sebagai penyebab penyakit ini. Pola inaktivasi kromosom X (lionisasi) dianggap menyebabkan keragaman fenotipe meskipun mutasinya sama. Pada pria, karena bersifat hemizigot, menyebabkan kematian pada masa embrio, dan hanya pria dengan kariotipe XXY yang dapat bertahan hidup.
Baru-baru ini, mutasi gen TREX1 (c.292_293insA, p.(Cys99Metfs)) terdeteksi pada satu kasus yang didiagnosis dengan penyakit ini2). Karena TREX1 terletak pada kromosom 3, hal ini mungkin bertentangan dengan hipotesis terkait-X, menunjukkan kemungkinan adanya gen penyebab yang tidak terkait-X.
Sebagai karakteristik histologis lakuna korioretina, telah dikonfirmasi bahwa defek epitel pigmen retina (RPE) meluas dari lamina kapilaris koroid ke lapisan sklera telanjang2). Tidak terdapat epitel pigmen retina dan lamina kapilaris koroid di lokasi defek, dan terlihat displasia retina neurosensori yang tidak berdiferensiasi.
Sisa-sisa sistem vaskular janin persisten (persistent fetal vasculature) dianggap berperan dalam pembentukan tangkai fibrovaskular (stalk tissue) dan retina avaskular perifer2). Pembuluh darah abnormal ini menyebabkan ablasi retina traksional.
Gangguan penglihatan kortikal (CVI) adalah penurunan fungsi penglihatan didapat yang disebabkan oleh kelainan struktural otak seperti polimikrogyria, heterotopia substansia grisea, dan agenesis korpus kalosum3).
Malformasi otak (polimikrogyria, agenesis korpus kalosum) didasarkan pada gangguan migrasi neuron pada masa embrio. Mekanisme molekuler yang menyebabkan gangguan migrasi ini masih belum diketahui, dan penelitian di masa depan diharapkan seiring dengan identifikasi gen penyebab.
Gen penyebab masih belum teridentifikasi, namun deteksi mutasi gen TREX1 2) merupakan petunjuk baru yang menunjukkan kemungkinan keterlibatan mutasi non-terkait-X. Dengan meluasnya analisis genom komprehensif (WES dan WGS), diharapkan identifikasi gen penyebab akan dipercepat. Verifikasi hipotesis terkait-X dan non-terkait-X merupakan tugas utama di masa depan.
Laporan tentang varian yang tidak menunjukkan agenesis korpus kalosum lengkap tetapi hanya penipisan (dysgenesis) semakin bertambah 2). Bahkan pada kasus yang tidak memenuhi semua tiga kriteria, penerapan pemeriksaan fundus mata yang terperinci dan kriteria diagnostik yang diperluas dapat meningkatkan akurasi diagnostik.
Kang dkk. (2022) melaporkan bahwa mereka melakukan fotokoagulasi laser dan vitrektomi 23G pada kasus vitreoretinopati bilateral pada sindrom Aicardi, yang berkontribusi pada pemeliharaan pertumbuhan bola mata dan perlindungan fungsi visual 2). Selain itu, tercatat bahwa lakuna korioretinal baru terlihat setelah operasi, menunjukkan bahwa operasi mata juga dapat berkontribusi pada konfirmasi diagnosis.
Ada pengakuan yang meningkat bahwa skrining fundus mata dini dan intervensi cepat penting untuk melindungi fungsi retina 2). Laser pada area avaskular perifer berpotensi mencegah perkembangan retinopati proliferatif, dan diharapkan lebih banyak kasus akan dikumpulkan di masa depan.
Penelitian tentang penggunaan cannabidiol (CBD) dan terapi diet ketogenik untuk kontrol epilepsi sedang berlangsung 1). Diharapkan akan terbentuk pilihan pengobatan baru untuk epilepsi refrakter.
