Le syndrome d’Aicardi est une maladie congénitale rare décrite pour la première fois en 1967 par le neurologue français Jean Aicardi. Il est supposé être lié à l’X dominant, touchant presque exclusivement les filles. Chez les garçons, il est létal à l’état hémizygote, seuls quelques cas étant rapportés chez des garçons avec caryotype XXY (syndrome de Klinefelter).
L’incidence est estimée à environ 1:110 000 naissances, avec environ 4 000 personnes atteintes dans le monde 1). Tous les cas sont des mutations de novo, sans transmission parent-enfant, et le risque de récidive chez les frères et sœurs est inférieur à 1 % 1).
La triade classique comprend les trois éléments suivants 1) :
Le pronostic est sombre. L’âge moyen de survie est de 18 ans, et la probabilité de survivre jusqu’à 27 ans est rapportée à 0,62 % 1).
Cette maladie survient presque exclusivement chez les filles. On suppose une transmission dominante liée à l’X, car elle serait létale chez les garçons hémizygotes. Cependant, quelques cas ont été rapportés dans le monde chez des garçons présentant un caryotype XXY (syndrome de Klinefelter).
Le symptôme initial de cette maladie est généralement une épilepsie en salves apparaissant vers l’âge de 3 à 4 mois. L’épilepsie évolue souvent vers une résistance aux médicaments et s’accompagne de divers types de crises.
Parmi les signes ophtalmologiques de cette maladie, les lacunes choroïdorétiniennes sont considérées comme pathognomoniques.
Lacunes choroïdorétiniennes
Répartition : bilatérale. Denses autour de la papille et au pôle postérieur, mais s’étendant également à la périphérie.
Aspect : lésions rondes à ovales, de couleur blanc-jaunâtre à rose. Prévalence de 70 à 90 %1).
Histologie : défaut de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) s’étendant de la couche choroïdienne à la sclère nue2).
Évolution : la taille et le nombre peuvent augmenter avec le temps après la chirurgie2).
Autres signes oculaires
Colobome du nerf optique : associé dans environ 44 % des cas.
Microphtalmie : observée dans environ 20 % des cas.
Rétine avasculaire périphérique : une zone avasculaire à 360 degrés peut se former2).
Décollement de rétine tractionnel (DRT) : peut survenir en association avec un tissu pédiculaire (stalk tissue)2).
Des rapports de cas ont documenté un exemple avec une hémorragie prérétinienne et une zone avasculaire périphérique à 360 degrés dans l’œil droit, et un tissu pédiculaire (stalk fibrovasculaire) avec décollement de rétine tractionnel dans l’œil gauche2). Cela peut également être une cause de déficience visuelle corticale (CVI)3).
Elles peuvent progresser. Il a été rapporté que de nouvelles lacunes deviennent visibles après une intervention chirurgicale ophtalmique, ou que leur taille et leur nombre augmentent avec le temps2). Un suivi régulier par examen du fond d’œil est important.
Le syndrome d’Aicardi est supposé être lié à l’X dominant, mais le gène responsable n’a pas encore été identifié1). Tous les cas sont des mutations de novo, et une transmission familiale n’est généralement pas observée. Le risque de récidive pour les frères et sœurs est inférieur à 1 %, et il est recommandé de discuter de la planification d’une future grossesse après un conseil génétique1).
Dans un récent rapport de cas, une mutation du gène TREX1 (c.292_293insA, p.(Cys99Metfs)) a été détectée chez un patient2). TREX1 est situé sur le chromosome 3, ce qui contredit en partie l’hypothèse d’une liaison à l’X, et la localisation du gène responsable fait toujours débat.
Le diagnostic du syndrome d’Aicardi repose principalement sur le diagnostic clinique, car le gène responsable n’est pas encore identifié. La confirmation de la triade classique suivante est au cœur du diagnostic1).
Même si seulement deux des trois signes sont présents, le diagnostic peut être posé selon les critères diagnostiques élargis établis en 1999.
La composition des critères diagnostiques élargis est présentée ci-dessous.
| Classification | Principaux éléments |
|---|---|
| Caractéristiques principales | Colobome du nerf optique, malformation corticale, hétérotopie de la substance grise, kyste intracrânien, papillome du plexus choroïde |
| Caractéristiques de soutien | Anomalies costo-vertébrales, microphtalmie, EEG de dissociation cérébrale, asymétrie hémisphérique, malformation vasculaire |
Deux des trois signes + au moins deux caractéristiques principales ou de soutien permet de confirmer le diagnostic.
À l’heure actuelle, aucun gène causal n’a été identifié pour un diagnostic définitif, donc un test génétique seul ne peut pas confirmer le diagnostic 1). Le diagnostic clinique repose sur la combinaison des symptômes cliniques, des résultats du fond d’œil et de l’imagerie. Les progrès de l’analyse génomique exhaustive devraient permettre d’identifier le gène causal à l’avenir.
Il n’existe pas de traitement curatif. Les objectifs du traitement reposent sur trois piliers : le contrôle de l’épilepsie, la prise en charge des complications ophtalmiques et le soutien au développement par la rééducation.
Gestion de l'épilepsie
Traitement de première intention : phénytoïne, lévétiracétam, clobazam, etc. 1).
Cas réfractaires : cannabidiol (CBD), régime cétogène, callosotomie, stimulation du nerf vague peuvent être tentés 1).
Intervention ophtalmique
Photocoagulation au laser : réalisée sur la rétine périphérique avasculaire pour prévenir la progression de la rétinopathie proliférante 2).
Vitrectomie : vitrectomie 23G pour le décollement de rétine par traction (TRD) 2).
Rééducation
Début précoce : commencer la kinésithérapie, l’ergothérapie, l’orthophonie et la thérapie visuelle immédiatement après le diagnostic 1).
Soins pour basse vision : fournir des aides visuelles et adapter l’environnement pour les déficiences visuelles.
Voici des exemples de rapports d’interventions chirurgicales pour les complications ophtalmologiques.
| Œil | Constatations | Traitement |
|---|---|---|
| Œil droit | Hémorragie prérétinienne, zone avasculaire à 360° | Photocoagulation au laser |
| Œil gauche | Tissu pédonculé, TRD | Vitrectomie 23G |
Après la vitrectomie, une récupération de la croissance de la longueur axiale a été confirmée : la longueur axiale de l’œil gauche, qui était de 17,45 mm à 1 mois après la naissance, a atteint 24,41 mm à 26 mois 2). De plus, des cas ont été rapportés où des lacunes choroïdorétiniennes sont devenues visibles après l’opération, contribuant à la confirmation du diagnostic 2).
Oui, c’est possible. La photocoagulation au laser de la rétine avasculaire périphérique et la vitrectomie 23G pour le décollement de rétine tractionnel peuvent être efficaces dans certains cas 2). Des rapports indiquent une croissance oculaire accélérée après la chirurgie. Cependant, le nombre de cas est faible et une prise en charge prudente dans un établissement spécialisé est nécessaire.
On pense qu’une mutation de novo sur le chromosome X est la cause de cette maladie. Le modèle d’inactivation du chromosome X (lyonisation) entraînerait une diversité phénotypique pour une même mutation. Chez les hommes, la mutation serait létale à l’état hémizygote pendant la période fœtale, seuls les hommes avec un caryotype XXY pouvant survivre.
Récemment, une mutation du gène TREX1 (c.292_293insA, p.(Cys99Metfs)) a été détectée chez un patient diagnostiqué avec cette maladie 2). Comme TREX1 est situé sur le chromosome 3, cela pourrait contredire l’hypothèse de liaison à l’X, suggérant la possibilité de gènes responsables non liés à l’X.
Les caractéristiques histologiques des lacunes choroïdorétiniennes comprennent une perte de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) s’étendant de la choriocapillaire à la sclère nue 2). Dans les zones de perte, l’EPR et la choriocapillaire sont absents, et on observe une dysplasie de la rétine neurale indifférenciée.
On pense que la persistance de la vascularisation fœtale (persistent fetal vasculature) contribue à la formation de tissu fibrovasculaire (stalk tissue) et de rétine avasculaire périphérique 2). Ces vaisseaux anormaux provoquent un décollement de rétine tractionnel.
La déficience visuelle corticale (CVI) résulte d’une diminution acquise de la fonction visuelle due à des anomalies structurelles cérébrales telles que la polymicrogyrie, l’hétérotopie de la substance grise et l’agénésie du corps calleux 3).
Les malformations cérébrales (polymicrogyrie, agénésie du corps calleux) sont basées sur un trouble de la migration neuronale pendant la période fœtale. Le mécanisme moléculaire à l’origine de ce trouble de la migration reste inconnu, et des recherches futures sont attendues parallèlement à l’identification du gène responsable.
Le gène responsable reste non identifié, mais la détection de mutations du gène TREX1 2) est un nouvel indice suggérant l’implication possible de mutations non liées à l’X. La généralisation de l’analyse génomique exhaustive (WES/WGS) devrait accélérer l’identification du gène responsable. La vérification des hypothèses de liaison à l’X et de non-liaison à l’X constitue un défi majeur pour l’avenir.
Des rapports de formes variantes montrant non pas une agénésie complète du corps calleux mais seulement une dysgénésie (amincissement) s’accumulent 2). Même dans les cas ne remplissant pas tous les trois critères, un examen détaillé du fond d’œil et l’application de critères diagnostiques élargis pourraient améliorer la précision du diagnostic.
Kang et al. (2022) ont rapporté avoir réalisé une photocoagulation au laser et une vitrectomie 23G dans un cas de vitréorétinopathie bilatérale du syndrome d’Aicardi, contribuant au maintien de la croissance oculaire et à la protection de la fonction visuelle 2). Ils ont également noté que des lacunes choroïdorétiniennes sont devenues visibles après l’opération, montrant que la chirurgie ophtalmologique peut également contribuer à la confirmation du diagnostic.
On reconnaît de plus en plus l’importance d’un dépistage précoce du fond d’œil et d’une intervention rapide pour protéger la fonction rétinienne 2). Le laser sur les zones avasculaires périphériques pourrait prévenir la progression de la rétinopathie proliférative, et une accumulation de cas est souhaitée à l’avenir.
La recherche sur l’application du cannabidiol (CBD) et du régime cétogène pour le contrôle de l’épilepsie progresse 1). On espère l’établissement de nouvelles options thérapeutiques pour l’épilepsie réfractaire.
