Aicardi sendromu, ilk kez 1967’de Fransız nörolog Jean Aicardi tarafından tanımlanan konjenital nadir bir hastalıktır. X’e bağlı dominant kalıtım olduğu düşünülür ve neredeyse tüm hastalar kızdır. Erkeklerde hemizigot form öldürücü olduğundan, sadece XXY karyotipli (Klinefelter sendromu) birkaç erkek vaka bildirilmiştir.
İnsidans yaklaşık 1:110.000 doğum olarak tahmin edilmekte olup dünya çapında yaklaşık 4.000 hasta olduğu düşünülmektedir1). Tüm vakalar de novo mutasyondur ve ebeveynden çocuğa geçiş bildirilmemiştir; kardeşlerde tekrarlama riski %1’den azdır1).
Klasik triad aşağıdakilerden oluşur1):
Prognoz kötüdür. Ortalama yaşam süresi 18 yıldır ve 27 yaşına kadar hayatta kalma olasılığı %0.62 olarak bildirilmiştir1).
Bu hastalık neredeyse sadece kız çocuklarında görülür. X’e bağlı dominant kalıtım olduğu düşünülür ve erkeklerde hemizigot olduğu için öldürücüdür. Ancak, dünyada XXY karyotipli (Klinefelter sendromu) erkek çocuklarda birkaç vaka bildirilmiştir.
Bu hastalığın ilk belirtisi genellikle 3-4 aylıkken ortaya çıkan infantil spazmlardır. Epilepsi sıklıkla tedaviye dirençli hale gelir ve çeşitli nöbet tipleri eşlik eder.
Bu hastalığın oftalmolojik bulguları arasında, koroid-retinal lakuna (choroidal-retinal lacuna) bu hastalık için patognomonik (pathognomonic) bir bulgu olarak kabul edilir.
Koroid-Retinal Lakuna
Dağılım: Bilateral. Optik disk çevresinde ve arka kutupta yoğunlaşır, ancak perifere de uzanır.
Görünüm: Yuvarlak ila oval, sarı-beyaz ila pembe renkli lezyonlar. Prevalans %70-901).
Histoloji: Retina pigment epiteli (RPE) defekti, koroid tabakasından çıplak sklera tabakasına kadar uzanır2).
Seyir: Cerrahi sonrası zamanla boyut ve sayı artışı görülebilir2).
Diğer Göz Bulguları
Optik sinir kolobomu: Yaklaşık %44 oranında eşlik eder.
Mikroftalmi: Yaklaşık %20’sinde görülür.
Periferik avasküler retina: 360 derecelik avasküler bir bant oluşabilir2).
Trakşiyonel retina dekolmanı (TRD): Vasküler sap dokusu (stalk tissue) ile birlikte ortaya çıkabilir2).
Olgu sunumlarında, sağ gözde preretinal hemoraji ve 360 derece periferik avasküler bant, sol gözde ise sap dokusu (fibrovasküler sap) ve traksiyonel retina dekolmanı olan bir örnek kaydedilmiştir2). Ayrıca kortikal görme bozukluğuna (cortical visual impairment; CVI) neden olabilir3).
İlerleyici olabilir. Oküler cerrahi müdahale sonrası lakünlerin yeni görünür hale geldiği veya zamanla boyut ve sayılarının arttığı bildirilmiştir2). Düzenli fundus muayenesi ile takip önemlidir.
Aicardi sendromunun X’e bağlı dominant kalıtıldığı düşünülmektedir, ancak sorumlu gen henüz tanımlanmamıştır1). Tüm vakalar de novo mutasyonlardır ve ailesel görülme temelde yoktur. Kardeşlerde tekrarlama riski %1’den azdır ve genetik danışmanlık sonrası sonraki çocuk planlaması önerilir1).
Son yıllardaki vaka raporlarında, bir vakada TREX1 gen mutasyonu (c.292_293insA, p.(Cys99Metfs)) tespit edilmiştir2). TREX1, kromozom 3 üzerinde yer alır ve X’e bağlı hipoteziyle kısmen çeliştiğinden, sorumlu genin yeri tartışmalıdır.
Aicardi sendromu tanısı, sorumlu gen henüz tanımlanmadığı için esas olarak klinik tanıya dayanır. Aşağıdaki klasik triadın doğrulanması tanının merkezini oluşturur1).
Üçlüden sadece ikisi mevcut olsa bile, 1999’da oluşturulan genişletilmiş tanı kriterleri ile tanı mümkündür.
Genişletilmiş tanı kriterlerinin bileşenleri aşağıda gösterilmiştir.
| Sınıflandırma | Ana maddeler |
|---|---|
| Ana özellikler | Optik sinir kolobomu, kortikal malformasyon, heterotopik gri madde, intrakraniyal kist, koroid pleksus papillomu |
| Destekleyici özellikler | Vertebrokostal anomali, mikroftalmi, ayrık beyin EEG’si, hemisfer asimetrisi, vasküler malformasyon |
Üçlüden ikisi + iki veya daha fazla ana veya destekleyici özellik tanıyı doğrular.
Şu anda kesin tanı koyduran bir nedensel gen tanımlanmamıştır, bu nedenle yalnızca genetik test ile kesin tanı konulamaz 1). Tanı, klinik semptomlar, fundus bulguları ve görüntüleme bulgularının birleşimiyle yapılan klinik tanıya dayanır. Kapsamlı genomik analizdeki ilerlemeler, gelecekte nedensel genin tanımlanmasını umut vaat etmektedir.
Kesin bir tedavi yoktur. Tedavinin hedefleri üç ana sütundan oluşur: epilepsi kontrolü, göz komplikasyonlarının yönetimi ve rehabilitasyon yoluyla gelişimsel destek.
Epilepsi yönetimi
Birinci basamak ilaçlar: Fenitoin, levetirasetam, klobazam vb. kullanılır 1).
Dirençli vakalar: Kannabidiol (CBD), ketojenik diyet, korpus kallozotomi ve vagus sinir stimülasyonu denenir 1).
Göz müdahaleleri
Lazer fotokoagülasyon: Periferik avasküler retinaya uygulanarak proliferatif retinopatinin ilerlemesi önlenir 2).
Vitrektomi: Traksiyonel retina dekolmanı (TRD) için 23G vitrektomi uygulanır 2).
Rehabilitasyon
Erken başlangıç: Tanıdan hemen sonra fizik tedavi, ergoterapi, konuşma terapisi ve görme terapisine başlanır 1).
Az görme bakımı: Görme bozukluğuna yönelik yardımcı cihazlar ve çevresel düzenlemeler yapılır.
Oftalmik komplikasyonlara yönelik cerrahi müdahale raporları sunulmaktadır.
| Göz | Bulgular | Tedavi |
|---|---|---|
| Sağ göz | Preretinal kanama ve 360 derece avasküler alan | Lazer fotokoagülasyon |
| Sol göz | Stalk doku ve traksiyonel retina dekolmanı (TRD) | 23G vitrektomi |
Vitrektomi sonrası aksiyel uzunlukta büyüme düzelmesi gözlenmiştir; sol gözde doğumdan 1 ay sonra 17.45 mm olan aksiyel uzunluk, 26. ayda 24.41 mm’ye ulaşmıştır 2). Ayrıca, ameliyat sonrası yeni koroidal lakünlerin görünür hale geldiği ve tanının kesinleşmesine katkıda bulunduğu vakalar bildirilmiştir 2).
Mümkündür. Periferik avasküler retinaya lazer fotokoagülasyon veya traksiyonel retina dekolmanına 23G vitrektomi etkili olabilir 2). Ameliyat sonrası göz büyümesinin hızlandığına dair raporlar vardır. Ancak vaka sayısı azdır ve uzman merkezlerde dikkatli yönetim gerektirir.
X kromozomunda de novo mutasyonun bu hastalığın nedeni olduğu varsayılmaktadır. X kromozomu inaktivasyonu (lionizasyon) paterni, aynı mutasyonda fenotipik çeşitliliğe yol açar. Erkeklerde hemizigot olduğu için embriyonik dönemde ölümcüldür ve yalnızca XXY karyotipli erkekler yaşayabilir.
Son yıllarda, bu hastalık tanısı konan bir vakada TREX1 gen mutasyonu (c.292_293insA, p.(Cys99Metfs)) tespit edilmiştir 2). TREX1 kromozom 3 üzerinde yer aldığından, X’e bağlı hipotezle çelişebilir ve X’e bağlı olmayan neden genlerinin varlığına işaret edebilir.
Koryoretinal lakünaların histolojik özelliği, retina pigment epiteli (RPE) defektinin koroid kapiller tabakasından çıplak skleraya kadar uzanmasıdır 2). Defekt bölgesinde retina pigment epiteli ve koroid kapiller tabakası bulunmaz, farklılaşmamış nöral retina displazisi görülür.
Persistan fetal vaskülatür kalıntılarının, fibrovasküler sap (stalk tissue) ve periferik avasküler retina oluşumunda rol oynadığı düşünülmektedir 2). Bu anormal damarlar traksiyonel retina dekolmanına neden olur.
Kortikal görme bozukluğu (CVI), polimikrogiri, heterotopik gri cevher ve korpus kallozum agenezisi gibi beyin yapısal anomalilerine bağlı edinsel görme fonksiyon azalması olarak ortaya çıkar 3).
Beyin malformasyonları (polimikrogiri, korpus kallozum agenezisi) embriyonik dönemde nöronal migrasyon bozukluğuna dayanır. Bu migrasyon bozukluğunun altında yatan moleküler mekanizma henüz aydınlatılamamıştır ve neden geninin tanımlanmasıyla birlikte gelecekteki araştırmalar beklenmektedir.
Neden olan gen henüz tanımlanmamıştır, ancak TREX1 gen mutasyonunun saptanması 2), X’e bağlı olmayan mutasyonların rol oynayabileceğini gösteren yeni bir ipucudur. Kapsamlı genom analizinin (WES ve WGS) yaygınlaşmasıyla, neden olan genin tanımlanmasının hızlanması beklenmektedir. X’e bağlı ve X’e bağlı olmayan hipotezlerin doğrulanması gelecekteki ana zorluklardan biridir.
Korpus kallozumun tamamen yok olmadığı, sadece incelme (dizgenez) gösteren mutant varyantlara ilişkin raporlar birikmektedir 2). Üçlü bulguların tümünü karşılamayan vakalarda bile ayrıntılı fundus muayenesi ve genişletilmiş tanı kriterlerinin uygulanması ile tanı doğruluğu artabilir.
Kang ve ark. (2022), Aicardi sendromlu bir bilateral vitreoretinopati vakasında lazer fotokoagülasyon ve 23G vitrektomi uyguladıklarını ve bunun göz küresi büyümesinin korunmasına ve görsel fonksiyonun korunmasına katkıda bulunduğunu bildirmiştir 2). Ayrıca ameliyat sonrası yeni koroid-retinal lakunaların görünür hale geldiği kaydedilmiş olup, oftalmik cerrahinin kesin tanıya da katkıda bulunabileceğini göstermiştir.
Erken fundus taraması ve hızlı müdahalenin retina fonksiyonunun korunması için önemli olduğu yönündeki farkındalık artmaktadır 2). Periferik avasküler alanlara lazer uygulamasının proliferatif retinopatinin ilerlemesini önleme potansiyeli vardır ve gelecekte daha fazla vaka birikimi umulmaktadır.
Kannabidiol (CBD) ve ketojenik diyetin epilepsi kontrolünde kullanımına yönelik araştırmalar ilerlemektedir 1). Dirençli epilepsi için yeni tedavi seçeneklerinin oluşturulması beklenmektedir.
