Sindrome CHARGE

Punti chiave a colpo d’occhio

Punti chiave in sintesi

• La sindrome CHARGE è una sindrome da malformazioni multiple causata da una mutazione del gene CHD7, che si verifica in circa 1/10.000-17.000 nati. ⁵⁾
• Il nome della malattia è formato dalle iniziali dei sei principali segni: Coloboma, Heart defects, Atresia choanae, Retardation, Genital anomalies, Ear abnormalities.
• Dal punto di vista oftalmologico, il coloboma è presente nel 75-90% dei casi, coinvolgendo più frequentemente coroide, retina e nervo ottico. ¹⁾⁵⁾
• Il rischio di distacco di retina associato al coloboma è elevato, pertanto è essenziale un follow-up oftalmologico regolare.
• Il tasso di mortalità prima dei 5 anni è elevato, circa il 30%, e il trattamento precoce delle cardiopatie e dell’atresia delle coane influenza la prognosi. ⁵⁾
• La maggior parte delle mutazioni CHD7 sono de novo (nuove mutazioni) e possono verificarsi anche se i genitori non presentano sintomi.
• È indispensabile una gestione multidisciplinare che coinvolga oftalmologia, cardiologia, ORL ed endocrinologia.

1. Cos’è la sindrome CHARGE?

La sindrome CHARGE è una sindrome da malformazioni multiple causata da una variante patogena del gene CHD7 (8q12.2). Fu descritta per la prima volta da Hittner e Hall nel 1979, e nel 1981 Pagon coniò l’acronimo «CHARGE» dalle iniziali dei principali segni.

Il nome della malattia indica ciascuno dei principali segni:

• C : Coloboma (coloboma oculare)
• H : Heart defects (cardiopatie)
• A : Atresia choanae (atresia delle coane)
• R : Retardation of growth and development (ritardo della crescita e dello sviluppo)
• G: Anomalie genitali
• E: Anomalie dell’orecchio

L’incidenza è riportata come circa 1/10.000-17.000 nati, ⁵⁾ e in Giappone è riconosciuta come malattia rara designata. Le mutazioni del gene CHD7 sono identificate nel 70-90% dei pazienti. ¹⁾³⁾ La maggior parte delle mutazioni sono de novo, ma esistono anche famiglie con trasmissione autosomica dominante.

Il tasso di mortalità prima dei 5 anni è elevato, circa il 30%, ⁵⁾ e le principali cause di morte sono malformazioni cardiache, atresia delle coane e aspirazione.

Q Con quale frequenza si verifica la sindrome CHARGE?

A

Si verifica in circa 1 su 10.000-17.000 nati. ⁵⁾ Il tasso di mortalità prima dei 5 anni è elevato, circa il 30%, e gravi malformazioni cardiache e atresia delle coane influenzano la prognosi. È riconosciuta come malattia rara designata e riceve assistenza finanziaria per le spese mediche.

2. Principali sintomi e reperti clinici

Sintomi soggettivi

• Deficit visivo: La gravità varia in base all’estensione e alla sede del coloboma. Il coinvolgimento del nervo ottico o della macula porta a un grave deficit visivo.
• Fotofobia: Dovuta a un’anomalia della funzione pupillare causata dal coloboma dell’iride.
• Perdita dell’udito: La sordità neurosensoriale è presente nel 90-95% dei pazienti. ¹⁾ È comune anche la sordità mista associata a ipoplasia dei canali semicircolari. Quando sia l’udito che la vista sono gravemente compromessi, la comunicazione diventa estremamente difficile, richiedendo cure e istruzione specializzate precoci.
• Disturbi dell’equilibrio: L’ipoplasia o l’assenza dei canali semicircolari ritarda lo sviluppo della deambulazione e della posizione seduta.
• Difficoltà alimentari: A causa di disfunzione dei nervi cranici o atresia delle coane, la suzione e la deglutizione diventano difficili.

Reperti clinici

La sindrome CHARGE si presenta con malformazioni complesse che coinvolgono più organi.

Occhio (75-90%)

Coloboma: più frequente a livello corioretinico e del nervo ottico. Si verifica anche a livello dell’iride e del cristallino. Prevalenza 80-90%. ¹⁾⁵⁾ La gravità del deficit visivo dipende dalle dimensioni del difetto coroidale; un difetto coroidale ampio si associa a deficit del campo visivo superiore e deficit visivo che richiedono cure per ipovisione.

Microftalmia / microcornea: sviluppo insufficiente dell’intero bulbo oculare.

Cataratta, strabismo, nistagmo: frequente associazione. Sono comuni anche errori refrattivi e strabismo. ³⁾

Amblyopia: l’ambliopia da deprivazione dovuta a errori refrattivi o nistagmo è problematica.

Cuore (75-85%)

Tetralogia di Fallot: una delle malformazioni cardiache più frequenti. ²⁾

Interruzione dell’arco aortico / DORV: richiede correzione chirurgica. ²⁾

Dotto arterioso pervio (PDA): richiede legatura precoce. ⁴⁾⁵⁾

Orecchio / coane

Atresia delle coane: presente in circa il 65% dei casi. Causa difficoltà respiratoria nel neonato. ¹⁾

Ipoplasia / aplasia dei canali semicircolari: influisce sulla funzione vestibolare e sull’equilibrio. ⁵⁾

Anomalie dell’orecchio esterno: padiglione auricolare corto e largo, assenza del lobulo.

Altri reperti principali:

• Ipogonadismo: ipogonadismo ipogonadotropo presente nel 60-80% dei casi. ⁵⁾ Associato a micropene, criptorchidismo e bassi livelli di testosterone.
• Disturbi della crescita e dello sviluppo: bassa statura, deficit intellettivo, ritardo nello sviluppo del linguaggio
• Volto caratteristico: viso quadrato, fronte prominente, radice del naso larga, asimmetria facciale¹⁾⁵⁾

Q Qual è l'impatto di un coloboma sulla vista?

A

L’impatto del coloboma dipende dalla sua estensione e localizzazione. Un coloboma irideo isolato spesso causa solo un lieve calo visivo. I colobomi corioretinici o del nervo ottico possono causare gravi deficit visivi. Inoltre, la retina intorno al coloboma è sottile e soggetta a distacco, pertanto sono necessari esami periodici del fondo oculare.

3. Cause e fattori di rischio

Il gene CHD7 (8q12.2) codifica per la proteina cromodominio elicasi legante il DNA (2.997 amminoacidi).³⁾ CHD7 regola l’espressione di molti geni attraverso il rimodellamento della cromatina e svolge un ruolo essenziale nella migrazione e differenziazione delle cellule della cresta neurale all’inizio dello sviluppo embrionale.¹⁾

I tipi di mutazione più frequenti sono le mutazioni nonsenso (41%) e le mutazioni frameshift (32%),⁴⁾ entrambe portano a perdita di funzione (aploinsufficienza).³⁾ Le mutazioni missenso sono fortemente associate all’ipogonadismo ipogonadotropo isolato (IHH), mentre le mutazioni nonsenso/frameshift tendono a essere correlate al fenotipo completo della sindrome CHARGE.⁵⁾ Tuttavia, la correlazione genotipo-fenotipo non è sempre chiara.⁵⁾

La maggior parte delle mutazioni insorgono de novo. Raramente si verificano casi familiari ricorrenti dovuti a mosaicismo parentale, pertanto si raccomanda la consulenza genetica.

Sulla consulenza genetica

La sindrome CHARGE è per lo più causata da mutazioni de novo; i genitori possono non essere portatori ma il figlio può esserne affetto. Il rischio di ricorrenza per un figlio successivo è basso, ma non si può escludere un mosaicismo germinale parentale. Il rischio di trasmissione ai figli di un paziente adulto è fino al 50%, pertanto è opportuno consultare un genetista.

Q La sindrome CHARGE è ereditaria?

A

La maggior parte dei casi è de novo, senza sintomi nei genitori. Raramente si verifica ricorrenza familiare per mosaicismo parentale. Un paziente adulto ha il 50% di probabilità di trasmettere la mutazione ai figli. Si raccomanda la consulenza genetica.

4. Diagnosi e metodi di esame

Criteri diagnostici clinici

Sono stati proposti diversi criteri diagnostici.

• Criteri di Blake (1998) : combinazione di sintomi maggiori (coloboma, atresia delle coane, ipoplasia dei canali semicircolari, orecchio esterno caratteristico) e sintomi minori. ¹⁾
• Criteri di Verloes (2005) : i 3C (coloboma, atresia delle coane, ipoplasia dei canali semicircolari) sono considerati maggiori. ²⁾
• Criteri di Hale (2016) : criteri più recenti che integrano i risultati del test genetico CHD7. ⁵⁾

Test genetici

• Analisi di sequenza CHD7 + analisi delezioni/duplicazioni : prima scelta. ³⁾ Se negativo, procedere con pannello multigenico o analisi dell’esoma.
• Analisi della metilazione a livello genomico (GMA) : nuovo metodo per rilevare una firma epigenetica specifica di CHD7. ³⁾ Utile per la diagnosi anche se i test standard sono negativi.
• Analisi RNA / Mini-gene assay : utilizzato per valutare varianti con effetto funzionale incerto, come varianti introniche. ³⁾⁵⁾

Esami di imaging ed elettrofisiologici

• RM encefalo (valutazione di ipofisi e ipotalamo) ⁵⁾
• TC delle ossa temporali (valutazione di agenesia dei canali semicircolari e ipoplasia vestibolare) ³⁾
• Ecocardiografia ed elettrocardiogramma
• Ecografia prenatale: malformazioni cardiache, anomalie dell’orecchio, anomalie renali e restrizione della crescita possono essere marcatori ecografici. ²⁾

Principali diagnosi differenziali

A causa del fenotipo variabile della sindrome CHARGE, è importante distinguerla da altre sindromi. Sono stati riportati casi di errata diagnosi di sindrome di Noonan per 8 anni. ¹⁾

Malattia	Punti di diagnosi differenziale
Sindrome da delezione 22q11.2	Cardiopatia, immunodeficienza, ipocalcemia
Sindrome di Kabuki	Volto caratteristico, anomalie dentali, anomalie dei dermatoglifi
Sindrome di Kallmann	Anosmia + ipogonadismo. Sovrapposizione con CHARGE
Associazione VACTERL	Malformazioni vertebrali, anali, cardiache, esofagee, renali, degli arti

5. Trattamento standard

Il trattamento della sindrome CHARGE si basa su un approccio multidisciplinare di squadra per le malformazioni di ogni organo. Oftalmologia, cardiochirurgia, ORL, endocrinologia e medicina riabilitativa collaborano.

Gestione oftalmologica

Coloboma in sé : Non esiste trattamento. La correzione dei vizi di rifrazione e il trattamento dell’ambliopia sono centrali.

Prevenzione del distacco di retina : La fotocoagulazione laser profilattica può essere eseguita al confine di un grande coloboma (casi selezionati).

Trattamento del distacco di retina : Vitrectomia (con tamponamento con olio di silicone se necessario).

Gestione della fotofobia : Utilizzo di occhiali da sole.

Chirurgia dello strabismo : nei casi indicati si esegue una correzione chirurgica. ³⁾

Gestione sistemica

Malformazioni cardiache : riparazione chirurgica in base alla malformazione (shunt di Blalock-Taussig, riparazione della coartazione aortica, legatura del PDA, ecc.). ²⁾⁵⁾

Atresia delle coane : dopo la messa in sicurezza delle vie aeree in emergenza neonatale, si esegue una fenestrazione chirurgica. ¹⁾

Endocrinologia : nell’ipogonadismo ipogonadotropo si esegue una terapia sostitutiva con testosterone. ³⁾⁴⁾

Udito : si valuta l’indicazione per apparecchio acustico o impianto cocleare. ⁵⁾

Supporto allo sviluppo : è importante un intervento precoce con logopedia (ST), fisioterapia (PT) e terapia occupazionale (OT). In caso di gravi difficoltà alimentari, si ricorre all’alimentazione tramite sonda per gastrostomia o digiunostomia.

Q Esiste un modo per prevenire il distacco di retina associato al coloboma?

A

Non esiste una cura per il coloboma stesso, ma nei colobomi grandi si può eseguire una fotocoagulazione laser al margine per tentare di prevenire il distacco di retina (considerata in casi selezionati). Se si verifica il distacco di retina, è necessaria una vitrectomia. È importante una regolare visita oculistica per la diagnosi precoce.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

Il gene CHD7 codifica per una proteina legante il DNA con dominio cromodominio elicasi di 2.997 amminoacidi. ³⁾ La proteina CHD7 è integrata in complessi di rimodellamento della cromatina e regola le modificazioni istoniche e il reclutamento dell’RNA polimerasi nelle regioni enhancer e super-enhancer. ¹⁾

I meccanismi attraverso cui l’aploinsufficienza di CHD7 (un allele non funzionante) causa malformazioni multiple sono i seguenti: ¹⁾³⁾

• Effetto sulle cellule della cresta neurale : la carenza di CHD7 altera il rimodellamento della cromatina, disturbando l’espressione dei geni coinvolti nello sviluppo del cuore (tronco arterioso conico), del viso e dell’orecchio. Modelli sperimentali in zebrafish e Xenopus hanno confermato l’impatto sulle strutture derivate dalla cresta neurale. ¹⁾
• Effetto sui neuroni GnRH : la carenza di CHD7 altera la formazione e la migrazione dei neuroni produttori di GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine), portando a una ridotta secrezione di FSH/LH. Questo è il meccanismo dell’ipogonadismo ipogonadotropo. ⁴⁾
• Associazione con ipogonadismo primario (nuova scoperta) : in alcuni casi è stata riportata una ridotta espressione degli enzimi della steroidogenesi (P450scc, P450 17α, 3β-HSD, 17β-HSD) nelle cellule di Leydig, causando anche ipogonadismo primario. Il fattore di trascrizione Ad4BP/SF-1 è normale, suggerendo un disturbo selettivo a livello enzimatico. Inoltre, sono stati confermati l’arresto della spermatogenesi e l’associazione con GCNIS (neoplasia intratubulare a cellule germinali). ⁴⁾

Per quanto riguarda la relazione tra il tipo di mutazione codone e il fenotipo, le mutazioni nonsenso/frameshift tendono a correlarsi con il fenotipo tipico della sindrome CHARGE, mentre le mutazioni missenso sono associate a IHH isolato o casi lievi. Tuttavia, la correlazione genotipo-fenotipo non è sempre chiara. ⁵⁾

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7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: si prega di leggere attentamente

Il contenuto seguente è attualmente in fase di ricerca o sperimentazione clinica e non costituisce un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Si tratta di informazioni di riferimento per professionisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

Potenziale della diagnostica omica integrata

Granadillo et al. (2021) hanno scoperto una mutazione intronica di CHD7 (intron4 c.2239-20_2239-6del) non rilevabile con l’analisi genetica convenzionale, mediante un approccio omico integrato che combina analisi di metilazione genome-wide (GMA), rianalisi del sequenziamento dell’intero genoma (WGS) e analisi dell’RNA. ³⁾ La GMA ha confermato una firma epigenetica specifica per CHD7, e l’analisi dell’RNA ha corroborato l’aploinsufficienza.

Questo metodo potrebbe migliorare il tasso diagnostico nei pazienti in cui i test genetici standard non identificano la mutazione causale.

Ipotesi dello spettro continuo tra IHH e sindrome CHARGE

Wu et al. (2025) hanno condotto una revisione della letteratura di 7 casi di pazienti inizialmente diagnosticati con IHH isolato (ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico) e successivamente ridiagnosticati con sindrome CHARGE, mostrando che le mutazioni di CHD7 possono costituire una base genetica comune per CS e IHH. ⁵⁾ È stato suggerito che IHH e sindrome CHARGE potrebbero formare uno spettro continuo.

Miglioramento dell’accuratezza della diagnosi prenatale

Traisrisilp et al. (2021) hanno mostrato che reperti ecografici prenatali sottili (anomalie dell’orecchio, rotazione renale anomala, assenza di risposta alla stimolazione acustica) possono fungere da marcatori ecografici della sindrome CHARGE. ²⁾ La combinazione con la valutazione del SNC mediante RM fetale dovrebbe migliorare l’accuratezza della diagnosi prenatale.

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8. Riferimenti

1. Saenz Hinojosa S, Reyes C, Romero VI. Diagnosis challenges in CHARGE syndrome: A novel variant and clinical description. Heliyon. 2024;10:e28024.

2. Traisrisilp K, Chankhunaphas W, Sittiwangkul R, Phokaew C, Shotelersuk V, Tongsong T. Prenatal sonographic features of CHARGE syndrome. Diagnostics. 2021;11:415.

3. Granadillo JL, Wegner DJ, Paul AJ, et al. Discovery of a novel CHD7 CHARGE syndrome variant by integrated omics analyses. Am J Med Genet A. 2021;185(2):544-548.

4. Yoshida Y, Ogawa S, Meguro S, et al. CHARGE syndrome with both primary and secondary hypogonadism. IJU Case Rep. 2024;7:197-200.

5. Wu J, Huang Z, Zhu B, et al. De novo CHD7 variant in a CHARGE syndrome preterm infant initially diagnosed as idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: a case report and literature review. BMC Pediatr. 2025;25:926.