El síndrome CHARGE es un síndrome de malformaciones múltiples causado por variantes patogénicas en el gen CHD7 (8q12.2). Fue descrito por primera vez por Hittner y Hall en 1979, y en 1981 Pagon acuñó el acrónimo “CHARGE” a partir de las iniciales de los hallazgos principales.
R: Retraso del crecimiento y desarrollo (Retardation of growth and development)
G: Anomalías genitales
E: Anomalías del oído
La incidencia se reporta en aproximadamente 1 de cada 10,000 a 17,000 nacimientos, 5) y está designada como enfermedad intratable en Japón. Las mutaciones en el gen CHD7 se identifican en el 70–90% de los pacientes. 1)3) La mayoría de las mutaciones son de novo, pero también existen familias con herencia autosómica dominante.
La mortalidad antes de los 5 años es alta, alrededor del 30%, 5) siendo las principales causas las malformaciones cardíacas, la atresia de coanas y la aspiración.
Q¿Con qué frecuencia ocurre el síndrome de CHARGE?
A
Ocurre en aproximadamente 1 de cada 10,000 a 17,000 nacimientos. 5) La tasa de mortalidad antes de los 5 años es de alrededor del 30%, y las malformaciones cardíacas graves y la atresia de coanas afectan el pronóstico. Es elegible para subsidios de gastos médicos como enfermedad intratable designada.
Discapacidad visual: La gravedad varía según la extensión y ubicación del coloboma. La afectación del nervio óptico o la mácula conduce a una discapacidad visual grave.
Fotofobia: Causada por una función pupilar anormal debido al coloboma del iris.
Pérdida auditiva: La hipoacusia neurosensorial está presente en el 90–95% de los pacientes. 1) También es común la hipoacusia mixta asociada con la hipoplasia de los conductos semicirculares. Cuando tanto la audición como la visión están gravemente afectadas, la comunicación se vuelve extremadamente difícil, requiriendo rehabilitación y educación especializadas tempranas.
Disfunción del equilibrio: La hipoplasia o aplasia de los conductos semicirculares retrasa el desarrollo de la marcha y la sedestación.
Dificultades alimentarias: La disfunción de los nervios craneales y la atresia de coanas causan dificultad para succionar y tragar.
El síndrome de CHARGE presenta múltiples anomalías congénitas que afectan varios órganos.
Ojos (75-90%)
Coloboma: Más frecuente en coroides, retina y nervio óptico. También ocurre en iris y cristalino. Prevalencia 80-90%. 1)5) La gravedad de la discapacidad visual depende del tamaño del defecto coroideo; los defectos coroideos grandes se asocian con defectos del campo visual superior y discapacidad visual, requiriendo cuidados de baja visión.
Microftalmia/Micrócórnea: Subdesarrollo de todo el globo ocular.
Catarata, Estrabismo, Nistagmo: Alta frecuencia de asociación. También son comunes los errores refractivos y el estrabismo. 3)
Atresia de Coanas: Presente en aproximadamente el 65%. Causa dificultad respiratoria en neonatos. 1)
Hipoplasia/Aplasia de Conductos Semicirculares: Afecta la función vestibular y el equilibrio. 5)
Malformaciones del Oído Externo: Pabellones auriculares cortos y anchos; lóbulos ausentes.
Otros Hallazgos Principales:
Hipogonadismo: Hipogonadismo hipogonadotrópico presente en 60-80%. 5) Asociado con micropene, criptorquidia y testosterona baja.
Trastornos del crecimiento y desarrollo: baja estatura, discapacidad intelectual, retraso en el desarrollo del lenguaje
Rasgos faciales característicos: cara cuadrada, frente prominente, raíz nasal ancha, asimetría facial1)5)
Q¿Cómo afecta el coloboma a la visión?
A
El impacto del coloboma depende de su extensión y ubicación. El coloboma aislado del iris a menudo causa solo una leve disminución de la visión. El coloboma coriorretiniano o del nervio óptico puede provocar una pérdida visual grave. Además, la retina alrededor del coloboma es delgada y propensa al desprendimiento, por lo que se requieren exámenes de fondo de ojo regulares.
El gen CHD7 (8q12.2) codifica la proteína de unión al ADN con helicasa y cromodominio (2,997 aminoácidos).3) CHD7 regula la expresión de numerosos genes a través de la remodelación de la cromatina y desempeña un papel esencial en la migración y diferenciación de las células de la cresta neural durante el desarrollo embrionario temprano.1)
Los tipos de mutación más comunes son las mutaciones sin sentido (41%) y las mutaciones de cambio de marco de lectura (32%),4) ambas provocan pérdida de función (haploinsuficiencia).3) Las mutaciones de cambio de sentido se asocian fuertemente con el hipogonadismo hipogonadotrópico aislado (IHH), mientras que las mutaciones sin sentido/cambio de marco tienden a asociarse con el fenotipo completo del síndrome CHARGE.5) Sin embargo, la correlación genotipo-fenotipo no siempre es clara.5)
La mayoría de las mutaciones ocurren de novo. La recurrencia familiar debida al mosaicismo parental es rara pero posible, por lo que se recomienda asesoramiento genético.
Q¿El síndrome CHARGE es hereditario?
A
La mayoría de los casos son de novo, con la mutación presente solo en el niño y ninguno de los padres afectado. En raras ocasiones, se produce recurrencia familiar debido al mosaicismo parental. Si una persona afectada tiene hijos, existe un 50% de probabilidad de transmitir la mutación a cada hijo. Se recomienda asesoramiento genético.
Criterios de Blake (1998): Criterios que combinan síntomas mayores (coloboma, atresia de coanas, hipoplasia de canales semicirculares, oreja externa característica) y síntomas menores. 1)
Criterios de Verloes (2005): Las 3C (coloboma, atresia de coanas, hipoplasia de canales semicirculares) se consideran mayores. 2)
Criterios de Hale (2016): Criterios actualizados que integran los resultados de la prueba genética CHD7. 5)
Análisis de secuencia de CHD7 + análisis de deleción/duplicación: Primera línea. 3) Si es negativo, proceder a panel multigénico o análisis de exoma.
Análisis de metilación de todo el genoma (GMA): Un nuevo método para detectar firmas epigenéticas específicas de CHD7. 3) Útil para el diagnóstico incluso cuando las pruebas estándar son negativas.
Análisis de ARN / ensayo de minigen: Se utiliza para evaluar variantes con impacto funcional desconocido, como variantes intrónicas. 3)5)
RMN de cabeza (evaluación de la hipófisis y el hipotálamo) 5)
TC de hueso temporal (evaluación de aplasia de canales semicirculares e hipoplasia vestibular) 3)
Ecocardiografía y electrocardiografía
Ecografía prenatal: Las malformaciones cardíacas, anomalías del oído, anomalías renales y la restricción del crecimiento pueden ser marcadores ecográficos. 2)
Debido a sus diversos fenotipos, el síndrome CHARGE requiere diferenciación de otros síndromes. Se ha reportado un caso de diagnóstico erróneo como síndrome de Noonan durante 8 años. 1)
El tratamiento del síndrome de CHARGE se basa en un enfoque de equipo multidisciplinario para cada malformación orgánica. Colaboran oftalmología, cirugía cardíaca, otorrinolaringología, endocrinología y rehabilitación.
Manejo oftalmológico
Coloboma en sí: No existe tratamiento. El enfoque se centra en la corrección de errores refractivos y la terapia de ambliopía.
Prevención del desprendimiento de retina: Se puede realizar fotocoagulación con láser profiláctica en el borde de un coloboma grande (casos seleccionados).
Tratamiento del desprendimiento de retina: Vitrectomía (con taponamiento de aceite de silicona si es necesario).
Malformaciones cardíacas: Reparación quirúrgica según cada malformación (derivación de BT, reparación de coartación aórtica, ligadura de PCA, etc.). 2)5)
Atresia de coanas: Después del manejo urgente de la vía aérea en el período neonatal, se realiza fenestración quirúrgica. 1)
Endocrino: Se realiza terapia de reemplazo con testosterona para el hipogonadismo hipogonadotrópico. 3)4)
Audición: Evaluar la indicación de audífonos o implantes cocleares. 5)
Apoyo del desarrollo: La intervención temprana con terapia del habla (TH), fisioterapia (FT) y terapia ocupacional (TO) es importante. Si las dificultades de alimentación son graves, se realiza alimentación por sonda a través de gastrostomía o yeyunostomía.
Q¿Existe alguna forma de prevenir el desprendimiento de retina asociado al coloboma?
A
No existe tratamiento para el coloboma en sí, pero a veces se realiza fotocoagulación con láser en el borde de un coloboma grande para prevenir el desprendimiento de retina (considerado en casos seleccionados). Si ocurre desprendimiento de retina, es necesaria la vitrectomía. Es importante la detección temprana mediante exámenes oftalmológicos regulares.
El gen CHD7 codifica una proteína de unión al ADN con helicasa de cromodominio que consta de 2.997 aminoácidos. 3) La proteína CHD7 se incorpora a complejos de remodelación de la cromatina y regula las modificaciones de histonas y el reclutamiento de ARN polimerasa en regiones potenciadoras y superpotenciadoras. 1)
El mecanismo por el cual la haploinsuficiencia de CHD7 (un alelo no funcional) causa malformaciones múltiples es el siguiente. 1)3)
Efecto sobre las células de la cresta neural: La deficiencia de CHD7 altera la remodelación de la cromatina, interrumpiendo la expresión génica involucrada en el desarrollo del corazón (tronco conotruncal), la cara y el oído. Se han confirmado efectos en las estructuras derivadas de la cresta neural en modelos experimentales de pez cebra y Xenopus. 1)
Efecto sobre las neuronas GnRH: La deficiencia de CHD7 altera la formación y migración de las neuronas productoras de GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas), lo que lleva a una disminución de la secreción de FSH/LH. Este es el mecanismo del hipogonadismo hipogonadotrópico. 4)
Complicación del hipogonadismo primario (nuevo hallazgo): En algunos casos, se ha informado una disminución de la expresión de las enzimas esteroidogénicas de las células de Leydig (P450scc, P450 17α, 3β-HSD, 17β-HSD), complicando también el hipogonadismo primario. El factor de transcripción Ad4BP/SF-1 es normal, lo que sugiere una alteración selectiva a nivel enzimático. Además, se ha confirmado la detención de la espermatogénesis y la presencia de GCNIS (neoplasia de células germinales in situ). 4)
En cuanto a la relación entre el tipo de mutación de codón y el fenotipo, las mutaciones sin sentido/de cambio de marco tienden a correlacionarse con el fenotipo típico del síndrome CHARGE, mientras que las mutaciones de cambio de sentido se han asociado con IHH aislado y casos leves. Sin embargo, la correlación genotipo-fenotipo no siempre es clara. 5)
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Granadillo et al. (2021) descubrieron una mutación intrónica de CHD7 (intron4 c.2239-20_2239-6del) que no pudo detectarse mediante análisis genético convencional, utilizando un enfoque ómico integrado que combina análisis de metilación del genoma completo (GMA), reanálisis de secuenciación del genoma completo (WGS) y análisis de ARN. 3) El GMA confirmó una firma epigenética específica de CHD7, y el análisis de ARN respaldó la haploinsuficiencia.
Este enfoque puede mejorar la tasa de diagnóstico en pacientes en los que las pruebas genéticas estándar no logran identificar una mutación causante.
Hipótesis del espectro continuo de IHH y síndrome CHARGE
Wu et al. (2025) realizaron una revisión bibliográfica de 7 casos en los que pacientes diagnosticados con IHH aislado (hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático) fueron rediagnosticados con síndrome CHARGE, mostrando que las mutaciones de CHD7 pueden ser una base genética común para CS e IHH. 5) Se ha propuesto que el IHH y el síndrome CHARGE pueden formar un espectro continuo.
Traisrisilp et al. (2021) mostraron que los hallazgos ecográficos prenatales sutiles (anomalías de la forma del oído, rotación renal anormal, falta de respuesta a la estimulación acústica) pueden ser marcadores ecográficos del síndrome CHARGE. 2) Se espera que la combinación con la resonancia magnética fetal para la evaluación del SNC mejore la precisión del diagnóstico prenatal.
Saenz Hinojosa S, Reyes C, Romero VI. Diagnosis challenges in CHARGE syndrome: A novel variant and clinical description. Heliyon. 2024;10:e28024.
Traisrisilp K, Chankhunaphas W, Sittiwangkul R, Phokaew C, Shotelersuk V, Tongsong T. Prenatal sonographic features of CHARGE syndrome. Diagnostics. 2021;11:415.
Granadillo JL, Wegner DJ, Paul AJ, et al. Discovery of a novel CHD7 CHARGE syndrome variant by integrated omics analyses. Am J Med Genet A. 2021;185(2):544-548.
Yoshida Y, Ogawa S, Meguro S, et al. CHARGE syndrome with both primary and secondary hypogonadism. IJU Case Rep. 2024;7:197-200.
Wu J, Huang Z, Zhu B, et al. De novo CHD7 variant in a CHARGE syndrome preterm infant initially diagnosed as idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: a case report and literature review. BMC Pediatr. 2025;25:926.
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