El síndrome de Townes-Brocks (TBS) es un trastorno genético autosómico dominante descrito por primera vez por Townes y Brocks en 1972. Se clasifica con el código Q87.8 de la CIE-10.
La incidencia es de aproximadamente 1/250,000, con más de 100 casos reportados en la literatura 1). Alrededor del 50% se debe a mutaciones de novo y el 50% restante es hereditario. También se conoce como síndrome REAR.
El gen causante es SALL1 (16q12.1), con tipos de mutación reportados: desplazamiento del marco de lectura 60.5%, sin sentido 33.3%, sitio de empalme 1.2%, deleción grande 2.5% y homocigótica 2.5% 1). También se ha reportado el TBS tipo 2 (OMIM 617466) causado por mutaciones en el gen DACT1 2).
La incidencia es de aproximadamente 1/250,000, con más de 100 casos reportados en la literatura. Alrededor de la mitad se debe a mutaciones de novo, por lo que puede ocurrir sin antecedentes familiares.
Según la clasificación de Valikodath et al., se organizan en los siguientes cuatro grupos.
Malformación Ocular
Coloboma: Ocurre en el iris, cristalino y coriorretina. Causado por el cierre incompleto de la fisura embrionaria. Cuando se combina con microftalmía, existe riesgo de mala agudeza visual.
Otros: Anoftalmía, microftalmía, catarata congénita, aniridia.
Trastorno de Inervación
Síndrome de Duane: Presenta alteración de la abducción ocular y retracción del globo durante la aducción.
Otros: parálisis del motor ocular común, abducens y facial; lagrimeo gustatorio (síndrome de lágrimas de cocodrilo).
Hallazgos similares a Goldenhar
Dermoide limbar: tumor sólido que aparece con frecuencia en el limbo inferotemporal. El astigmatismo corneal conlleva riesgo de ambliopía. La cirugía incluye queratoplastia lamelar.
Lipodermoide: se encuentra en la superficie ocular.
Otros hallazgos oculares
Coloboma del nervio óptico: reportado como un hallazgo raro.
Tortuosidad vascular retiniana e hipermetropía: Reportado en casos con deleciones grandes5).
Neuropatía óptica aguda adquirida.
Si se presenta aniridia, se sugiere la participación de la mutación PAX6. El manejo incluye gafas de sol o lentes de contacto con iris artificial, y es importante el seguimiento de glaucoma y cataratas.
Se han reportado diversas anomalías oculares, como coloboma (iris, coriorretiniano), síndrome de Duane, anoftalmia/microftalmia, catarata congénita, dermoide limbal, aniridia y tortuosidad vascular retiniana. Valikodath et al. las clasificaron en cuatro grupos: “disgenesia ocular”, “defectos de inervación”, “hallazgos similares a Goldenhar” y “otros”.
El gen causante del TBS es SALL1 (16q12.1). La proteína SALL1 consta de un dominio de represión transcripcional N-terminal (aminoácidos 1–87), un dominio rico en glutamina/alanina y cuatro dominios de doble dedo de zinc C2H2 1).
Hasta marzo de 2022, la Base de Datos de Mutaciones Genéticas Humanas (HGMD) contiene 116 mutaciones 1). Un punto caliente de mutación existe en la región de 802 pb desde nt764 hasta 1565 1).
| Tipo de mutación | Frecuencia |
|---|---|
| Desplazamiento del marco de lectura | 60.5% |
| Sin sentido | 33.3% |
| Empalme | 1.2% |
| Deleción grande | 2.5% |
| Homocigoto | 2.5% |
El patrón de herencia es autosómico dominante con penetrancia casi completa, pero la expresividad varía entre individuos. Se ha reportado anticipación genética, donde los síntomas se vuelven más graves en generaciones sucesivas dentro de una familia2)4).
El TBS tiene una penetrancia casi completa, por lo que casi todas las personas con la mutación desarrollan síntomas, pero la expresividad varía. Incluso dentro de la misma familia, una persona puede tener solo pérdida auditiva mientras que otra presenta atresia anal, anomalías del pulgar y enfermedad cardíaca. También se ha reportado anticipación genética, donde los síntomas se vuelven más graves a través de las generaciones.
Se realiza un diagnóstico clínico de TBS cuando están presentes los tres criterios principales, o dos criterios principales más criterios secundarios2).
| Clasificación | Hallazgos | Frecuencia |
|---|---|---|
| Principal | Malformación auricular | 87% |
| Principal | Malformación del pulgar | 89% |
| Principal | Atresia anal/estenosis anal | 84% |
| Secundario | Anomalía renal | Aproximadamente 42% |
| Secundario | Cardiopatía congénita | Aproximadamente 25% |
| Secundaria | Pérdida auditiva | Alta frecuencia |
| Secundaria | Anomalías oftálmicas | Reportes de casos |
Si se sospecha TBS, realizar las siguientes pruebas de detección.
Es necesario diferenciar de la asociación VACTERL, el síndrome de Goldenhar, el síndrome de Okihiro, el síndrome BOR y el síndrome STAR.
No existe un tratamiento curativo para el TBS; el tratamiento sintomático de cada complicación mediante un enfoque multidisciplinario es fundamental.
Las anomalías renales se observan en aproximadamente el 42% de los casos y pueden provocar disfunción renal progresiva. Dado que la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) hereditaria es resistente a la terapia inmunosupresora, el manejo de la proteinuria con ARA-II (p. ej., valsartán 40 mg) es fundamental 3).
Cuando se llega a insuficiencia renal terminal, se considera diálisis o trasplante renal. Se ha informado éxito en 5 casos de trasplante renal, pero se observó rechazo en 2 de ellos 1).
Para el daño renal causado por glomeruloesclerosis focal y segmentaria hereditaria, la terapia inmunosupresora es ineficaz, por lo que la proteinuria se maneja con ARB (como valsartán). Si se produce insuficiencia renal terminal, la diálisis o el trasplante renal son opciones, pero también se ha informado rechazo después del trasplante. La evaluación regular de la función renal es importante para prevenir la insuficiencia renal temprana (edad promedio 23 años).
SALL1 es un factor de transcripción altamente expresado en el cerebro, hígado y riñones, y desempeña un papel importante en el desarrollo de los riñones, las extremidades y los órganos auditivos a través de la regulación de PAX8, GDNF y FOXD1 1). Realiza la represión transcripcional mediante la interacción con el complejo de desacetilación NuRD 3).
Las mutaciones de SALL1 causan enfermedad mediante un mecanismo dual.
Efecto Dominante Negativo (DN)
Mutaciones que evitan NMD: Cuando se evita la degradación del ARNm mediada por codones sin sentido (NMD), se producen proteínas truncadas. Estas interactúan con SALL1 de tipo salvaje e inhiben la función normal1)5).
Aumento de la expresión: La mutación c.694C>T aumenta la expresión a aproximadamente el 320% del tipo salvaje, lo que lleva a la acumulación de proteína anormal3).
Se observa un fenotipo TBS típico.
Haploinsuficiencia
Mutaciones de degradación mediada por NMD y deleciones grandes: Cuando el ARNm mutante es degradado por NMD, solo se produce el 50% de la proteína de tipo salvaje5).
Expresión reducida: La mutación c.3175C>T reduce la expresión a aproximadamente el 25% de los niveles de tipo salvaje3).
Presenta un fenotipo TBS leve (solo el 30% presenta la tríada clásica).
La jerarquía de gravedad es la siguiente:
Las mutaciones de SALL1 promueven la degradación de LUZP1 a través del deterioro de CCP110/CEP97, lo que provoca disfunción de los cilios primarios1)4). Esta vía también participa en la regulación de la vía sonic hedgehog y contribuye a la patología de la enfermedad renal poliquística y la pérdida auditiva.
SALL1 participa en el mantenimiento de la sinaptopodina, la formación de fibras de estrés y la capacidad de migración en los podocitos. Las mutaciones de SALL1 causan glomeruloesclerosis focal y segmentaria a través del daño podocitario, progresando a enfermedad renal crónica 3).
Existe una correlación entre el sitio de la mutación y la gravedad del daño renal. Las mutaciones en la región aa65–448 (grupo A) provocan insuficiencia renal a una edad promedio de 23 años, mientras que las mutaciones en la región aa500–1000 (grupos C/D) no muestran anomalías en la función renal 1).
Las anomalías oculares reflejan la participación de SALL1 en el desarrollo del mesencéfalo y los nervios craneales. Como trastornos congénitos de inervación craneal (CCDDs), se producen el síndrome de Duane y la parálisis del nervio facial.
Liang y colaboradores (2025) informaron un análisis funcional de mutaciones de SALL1 en podocitos para la glomeruloesclerosis focal y segmentaria identificada en dos niños con síndrome de Townes-Brocks. En las mutaciones de escape de degradación de ARNm mediada por codones de terminación prematura, la acumulación de proteínas anormales causó una localización anormal en el núcleo y el citoplasma, demostrando un mecanismo directo de disfunción de los podocitos 3).
Wang et al. (2023) utilizaron la predicción de estructuras de AlphaFold para analizar los cambios conformacionales de la proteína SALL1, demostrando su utilidad para predecir la importancia patológica de las mutaciones 1).
Chi et al. (2024) informaron mediante acoplamiento molecular que las proteínas truncadas interactúan con SALL1 de tipo salvaje a través de la hélice alfa del dominio rico en glutamina, causando impedimento estérico 2).
Las epifirmas (patrones de metilación del ADN) se están investigando como ayuda diagnóstica para el TBS 5). Además, se ha sugerido que la reactivación de SALL1 en podocitos podría ser una diana futura para la terapia de protección renal 3).
