타운스-브록스 증후군

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 타운스-브록스 증후군(TBS)은 SALL1 유전자 돌연변이에 의한 상염색체 우성 유전 질환입니다.
• 항문 폐쇄(84%), 귓바퀴 형성 부전(87%), 엄지손가락 기형(89%)의 세 가지 특징을 보입니다.
• 발생률은 약 1/250,000이며, 약 50%는 de novo 돌연변이로 인해 발생합니다.
• 안과적 이상으로는 결손증, 듀안 증후군, 소안구증, 망막혈관 사행 등이 동반될 수 있습니다.
• 약 42%에서 신장 이상이 관찰되며, 일부는 신부전으로 진행될 수 있으므로 정기적인 신기능 평가가 중요합니다.
• 침투율은 거의 완전하지만, 발현도에는 개인차가 있으며 가족 내에서도 중증도가 다를 수 있습니다.

1. 타운스-브록스 증후군이란?

타운스-브록스 증후군(TBS)은 1972년 Townes와 Brocks에 의해 처음 보고된 상염색체 우성 유전 질환입니다. ICD-10에서는 Q87.8로 분류됩니다.

발생률은 약 1/250,000이며, 문헌상 100예 이상이 보고되었습니다¹⁾. 약 50%는 de novo 돌연변이로 발병하고, 나머지 50%는 부모로부터 유전됩니다. REAR 증후군이라고도 합니다.

원인 유전자는 SALL1(16q12.1)이며, 돌연변이 유형은 프레임시프트 60.5%, 넌센스 33.3%, 스플라이스 1.2%, 대결실 2.5%, 동형접합 2.5%로 보고되었습니다¹⁾. DACT1 유전자 돌연변이에 의한 TBS2형(OMIM 617466)도 보고되었습니다²⁾.

Q 타운스-브록스 증후군은 얼마나 희귀한 질환인가요?

A

발생률은 약 1/250,000이며, 지금까지 문헌상 100예 이상이 보고되었습니다. 약 절반은 de novo 돌연변이(신생 돌연변이)로 발병하므로 가족력이 없어도 발병할 수 있습니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

• 난청: 감각신경성 또는 전음성 난청
• 배변 이상: 항문폐쇄증이나 항문협착에 따른 배변 장애

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

주요 삼징

• 이개 형성 부전 (87%): 상부 이륜의 과도한 접힘, 소이증, 부이, 이전루²⁾
• 무지 기형 (89%): 축전성 다지증, 삼절 무지, 무지 저형성. 요골 저형성은 동반되지 않음²⁾
• 항문폐쇄/항문협착 (84%): 직장회음부누공 또는 직장질누공을 동반할 수 있음²⁾

이차적 소견

• 발 기형: 내반족, 합지증, 다지증, 발가락 결손
• 신장 이상 (약 42%): 신장 무형성/저형성, 다낭성 신장, 방광요관역류¹⁾
• 선천성 심장 질환 (약 25%): 심실중격결손(VSD), 심방중격결손(ASD), 팔로 사 징, 동맥관 개존(PDA), 폐동맥 폐쇄²⁾

안과적 소견

Valikodath 등의 분류에 따라 다음 4군으로 정리된다.

안구 형성 부전

결손증: 홍채, 수정체, 맥락망막에 발생한다. 태생열 폐쇄 부전에 기인한다. 소안구증을 동반하는 경우 시력 불량의 위험이 있다.

기타: 무안구증, 소안구증, 선천 백내장, 무홍채증.

신경 지배 장애

Duane 증후군: 안구 외전 장애와 내전 시 안구 후퇴를 나타낸다.

기타: 동안신경, 외전신경, 안면신경 마비; 미각성 눈물 (악어눈물증후군).

골든하 유사 소견

윤부 피부모양종: 아래쪽 귀쪽 윤부에 호발하는 고형 종양. 각막 난시로 약시 위험이 있음. 수술은 표층 각막 이식을 병행함.

지방피부양 낭종: 안구 표면에서 관찰됨.

기타 안 소견

시신경 결손: 드문 소견으로 보고됨.

망막혈관 구불거림 및 원시: 큰 결손이 있는 증례에서 보고됨⁵⁾.

후천성 급성 시신경병증.

무홍채증이 있는 경우 PAX6 돌연변이의 관련이 시사되며, 차광 안경이나 홍채가 있는 콘택트렌즈로 대응하고 녹내장·백내장의 경과 관찰이 중요하다.

Q 어떤 눈의 이상이 발생하는가?

A

결손(홍채, 맥락망막), 듀안 증후군, 무안구증·소안구증, 선천 백내장, 윤부 유피종, 무홍채증, 망막혈관 구불거림 등 다양한 안과적 이상이 보고되었다. Valikodath 등은 이를 “안구 형성 부전”, “신경 지배 장애”, “골든하 유사 소견”, “기타”의 4군으로 분류했다.

3. 원인 및 위험 요인

TBS의 원인 유전자는 SALL1(16q12.1)입니다. SALL1 단백질은 N-말단 전사 억제 도메인(1~87 아미노산), 글루타민/알라닌 풍부 도메인, 4개의 C2H2 이중 아연 핑거 도메인으로 구성됩니다¹⁾.

2022년 3월 기준으로 HGMD(인간 유전자 돌연변이 데이터베이스)에는 116종의 돌연변이가 등록되어 있습니다¹⁾. 돌연변이 핫스팟은 nt764~1565의 802bp 영역에 존재합니다¹⁾.

돌연변이 유형	빈도
프레임시프트	60.5%
넌센스	33.3%
스플라이스	1.2%
대결실	2.5%
동형접합	2.5%

유전 양식은 상염색체 우성이며, 침투율은 거의 완전하지만 표현도에는 개인차가 있습니다. 가족 내에서 세대를 거듭할수록 증상이 심해지는 유전적 촉진(anticipation)이 보고되었습니다²⁾⁴⁾.

유전 상담에 대하여

• TBS는 상염색체 우성 유전이며, 환자의 자녀가 동일한 유전자 변이를 물려받을 확률은 50%입니다.
• 약 50%는 de novo 변이로 발병하므로 가족력이 없어도 발병할 수 있습니다.
• 유전 상담에서는 가족 계획 및 산전 진단 옵션에 대해 상담할 수 있습니다.

Q 가족 내에서 증상의 중증도가 다른 이유는 무엇인가요?

A

TBS는 침투율이 거의 완전하여 돌연변이를 가진 거의 모든 사람이 발병하지만, 표현도에 개인차가 있습니다. 같은 가족 내에서도 한 사람은 청력 손실만 있는 반면, 다른 사람은 항문 폐쇄, 엄지손가락 기형, 심장 질환을 동반할 수 있습니다. 세대를 거듭할수록 증상이 심해지는 유전적 조기 발현(anticipation)도 보고되었습니다.

4. 진단 및 검사 방법

임상 진단 기준

주요 3징후가 모두 나타나거나, 주요 소견 2개에 부차적 소견이 동반될 경우 TBS로 임상 진단합니다²⁾.

분류	소견	빈도
주요	이개 형성 부전	87%
주요	엄지손가락 기형	89%
주요	항문폐쇄/항문협착	84%
이차성	신장 이상	약 42%
이차성	선천성 심장 질환	약 25%
이차성	난청	고빈도
이차성	안과적 이상	증례 보고

분자유전학적 검사

• 전체 외전자 시퀀싱(WES): SALL1 돌연변이 식별에 유용¹⁾
• 생어 시퀀싱: 돌연변이 확인에 사용¹⁾²⁾
• 염색체 마이크로어레이(CMA): 큰 결실 검출⁵⁾
• ACMG 기준: 변이의 병원성 판정¹⁾

선별 검사

TBS가 의심되는 경우 다음 선별검사를 시행합니다.

• 신장 초음파 검사
• 심장 초음파 검사
• 청력 검사
• 사지 X선
• 안과 검사

감별 진단

VACTERL 연합, 골든하 증후군, 오키히로 증후군, BOR 증후군, STAR 증후군과의 감별이 필요하다.

5. 표준 치료법

TBS에 대한 근치적 치료법은 없으며, 다학제적 접근을 통한 각 합병증의 대증 요법이 기본이다.

• 항문 폐쇄증: 항문 성형술(후방 직장 전진 항문 성형술[PRAAP] 등)을 시행한다²⁾
• 선천성 심장 질환: 심실 중격 결손증 폐쇄술, 동맥관 개존증 결찰술 등을 시행한다⁴⁾
• 청력 손실: 보청기 사용, 중증 사례에서는 인공와우가 고려됩니다.
• 사지 기형: 정형외과 수술
• 안과적 이상: 윤부 유피종의 경우 표층 각막 이식을 병행한 수술을 시행합니다. 결손의 경우 합병증(녹내장, 백내장) 치료를 시행합니다.

신장 손상의 관리

신장 이상은 약 42%에서 관찰되며 진행성 신기능 장애를 초래할 수 있습니다. 유전성 국소 분절 사구체 경화증(FSGS)은 면역억제 요법에 저항성이 있으므로 ARB(발사르탄 40mg 등)를 통한 단백뇨 관리가 중심이 됩니다³⁾.

말기 신부전에 이른 경우 투석 또는 신장 이식이 고려됩니다. 5례의 신장 이식 성공이 보고되었으나, 그중 2례에서 거부 반응이 나타났습니다¹⁾.

신기능 추적 관찰의 중요성

TBS 환자에서 신부전은 평균 23세(중앙값 19세)에 발생한다는 보고가 있어, 소아기부터 정기적인 신기능 모니터링이 매우 중요합니다. 신장 이상이 없더라도 장기적인 추적 관찰이 권장됩니다.

Q 신장 합병증에는 어떤 치료가 있나요?

A

유전성 국소분절성 사구체경화증으로 인한 신장 손상에서는 면역억제 요법이 효과가 없으므로 ARB(발사르탄 등)로 단백뇨를 관리합니다. 말기 신부전에 이르면 투석이나 신장 이식이 선택지가 되지만, 신장 이식 후 거부 반응도 보고되었습니다. 조기 신부전(평균 23세)을 예방하기 위해 정기적인 신기능 평가가 중요합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

SALL1은 뇌, 간, 신장에서 높게 발현되는 전사 인자로, PAX8, GDNF, FOXD1의 조절을 통해 신장, 사지, 청각 기관의 발생에 중요한 역할을 합니다¹⁾. NuRD 탈아세틸화 복합체와의 상호작용을 통해 전사 억제를 수행합니다³⁾.

우성 음성 효과와 반수체 불충분

SALL1 돌연변이는 이중 기전을 통해 질병을 유발합니다.

우성 음성(DN) 효과

NMD 회피 돌연변이: 무의미 매개 mRNA 분해(NMD)가 회피되면 절단 단백질이 생성됩니다. 이들은 야생형 SALL1과 상호작용하여 정상 기능을 억제합니다¹⁾⁵⁾.

발현량 증가: c.694C>T 돌연변이는 발현량이 야생형의 약 320%로 증가하여 비정상 단백질이 축적됩니다³⁾.

전형적인 TBS 표현형을 나타냅니다.

반수체 불충분

NMD 분해 돌연변이 및 큰 결실: 돌연변이 mRNA가 NMD에 의해 분해되면 야생형의 50%만 생성됩니다⁵⁾.

발현량 감소: c.3175C>T 돌연변이는 발현량이 야생형의 약 25%로 감소합니다³⁾.

경증 TBS 표현형을 나타냅니다 (전형적 삼징후는 30%만 나타남).

중증도 계층은 다음과 같습니다:

1. 완전 결손 (두 대립유전자) → 배아 치사
2. 동형접합 돌연변이 → 중증
3. 반수체 불충분 → 경증
4. 우성 음성 효과 → 전형적인 TBS⁵⁾

섬모 질환으로서의 측면

SALL1 돌연변이는 CCP110/CEP97 손상을 통해 LUZP1 분해를 촉진하여 일차 섬모 기능 장애를 유발합니다¹⁾⁴⁾. 이 경로는 sonic hedgehog 경로 조절에도 관여하며, 다낭성 신장 질환과 난청의 병리에 기여합니다.

족세포 손상과 신장 병변

SALL1은 족세포에서 synaptopodin 유지, 스트레스 섬유 형성 및 이동 능력에 관여합니다. SALL1 돌연변이는 족세포 손상을 통해 초점 분절 사구체 경화증을 유발하고 만성 신장 질환으로 진행됩니다 ³⁾.

유전형과 신장 표현형의 상관관계

돌연변이 부위와 신장 손상의 중증도 사이에 상관관계가 있습니다. aa65448 영역(A군)의 돌연변이는 평균 23세에 신부전이 발생하는 반면, aa5001000 영역(C/D군)의 돌연변이는 신기능 이상이 나타나지 않습니다 ¹⁾.

안과적 이상의 발생 기전

안과적 이상은 SALL1이 중뇌 및 뇌신경 발생에 관여함을 반영합니다. 선천성 뇌신경 이상 지배 질환(CCDDs)으로서 듀안 증후군과 안면 신경 마비가 발생합니다.

---

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

환자분께: 반드시 읽어주세요

다음 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가용 참고 정보입니다.

족세포 기능 분석

Liang 등(2025)은 타운스-브록스 증후군 소아 2명에서 확인된 국소 분절성 사구체 경화증에 대해 SALL1 돌연변이의 족세포에서의 기능 분석을 보고했습니다. 무의미 돌연변이 매개 mRNA 분해 회피 돌연변이에서는 비정상 단백질의 축적이 핵과 세포질로의 비정상 국소화를 유발하여 족세포 기능 장애의 직접적인 기전을 보여주었습니다³⁾.

구조생물학적 접근

Wang 등(2023)은 AlphaFold 구조 예측을 사용하여 SALL1 단백질의 입체 구조 변화를 분석했으며, 이 방법이 돌연변이의 병리학적 중요성을 예측하는 데 유용함을 보여주었습니다¹⁾.

Chi 등(2024)은 분자 도킹을 통해 절단된 단백질이 글루타민 풍부 도메인의 알파 나선에서 야생형 SALL1과 상호작용하여 입체 장애를 유발하는 메커니즘을 보고했습니다²⁾.

후성유전학 및 치료 표적

후성 시그니처(DNA 메틸화 패턴)가 TBS의 진단 보조 도구로 연구되고 있습니다⁵⁾. 또한, 족세포에서 SALL1의 재활성화가 미래의 신장 보호 치료 표적이 될 가능성이 제시되었습니다³⁾.

---

8. 참고문헌

1. Wang Z, Sun Z, Diao Y, et al. Identification of two novel SALL1 mutations in Chinese families with Townes-Brocks syndrome and literature review. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):250.
2. Chi Y, Yao Y, Sun F, et al. A novel SALL1 C757T mutation in a Chinese family causes a rare disease — Townes-Brocks syndrome. Ital J Pediatr. 2024;50(1):121.
3. Liang R, Zheng B, Wang C, et al. Functional analysis of heterozygous variants in the SALL1 gene in 2 children with Townes-Brocks syndrome with FSGS. BMC Pediatr. 2025;25(1):99.
4. Yang G, Yin Y, Tan Z, et al. Whole-exome sequencing identified a novel heterozygous mutation of SALL1 and a new homozygous mutation of PTPRQ in a Chinese family with Townes-Brocks syndrome and hearing loss. BMC Med Genomics. 2021;14(1):24.
5. Innoceta AM, Olivucci G, Parmeggiani G, et al. Chromosomal Microarray Analysis Identifies a Novel SALL1 Deletion, Supporting the Association of Haploinsufficiency with a Mild Phenotype of Townes-Brocks Syndrome. Genes. 2023;14(2):258.