Sindrom Townes-Brocks (Townes-Brocks syndrome; TBS) adalah penyakit genetik autosomal dominan yang pertama kali dilaporkan oleh Townes dan Brocks pada tahun 1972. Dalam ICD-10 diklasifikasikan sebagai Q87.8.
Angka kejadian sekitar 1/250.000, dan lebih dari 100 kasus telah dilaporkan dalam literatur 1). Sekitar 50% kasus disebabkan oleh mutasi de novo, dan 50% sisanya diwariskan dari orang tua. Juga disebut sindrom REAR.
Gen penyebab adalah SALL1 (16q12.1), dengan tipe mutasi yang dilaporkan: pergeseran kerangka 60,5%, nonsense 33,3%, sambungan 1,2%, delesi besar 2,5%, dan homozigot 2,5% 1). Tipe TBS2 (OMIM 617466) akibat mutasi gen DACT1 juga telah dilaporkan 2).
Angka kejadiannya sekitar 1/250.000, dan lebih dari 100 kasus telah dilaporkan dalam literatur. Sekitar setengahnya disebabkan oleh mutasi de novo (mutasi baru), sehingga dapat terjadi tanpa riwayat keluarga.
Berdasarkan klasifikasi Valikodath, dikelompokkan menjadi 4 kelompok berikut.
Hipoplasia bola mata
Koloboma: Terjadi pada iris, lensa, dan koroid retina. Disebabkan oleh kegagalan penutupan celah embrionik. Jika disertai mikrofthalmia, terdapat risiko gangguan penglihatan yang buruk.
Lainnya: Anoftalmia, mikrofthalmia, katarak kongenital, aniridia.
Gangguan persarafan
Sindrom Duane: menunjukkan keterbatasan abduksi bola mata dan retraksi bola mata saat adduksi.
Lainnya: kelumpuhan saraf okulomotor, abdusen, dan fasialis; lakrimasi gustatorik (sindrom air mata buaya).
Temuan mirip Goldenhar
Dermoid limbal: Tumor padat yang sering muncul di limbus inferior temporal. Dapat menyebabkan risiko ambliopia akibat astigmatisme kornea. Operasi memerlukan keratoplasti superfisial.
Kista dermoid lemak: Ditemukan pada permukaan epitel bola mata.
Temuan mata lainnya
Defek saraf optik kiasma: Dilaporkan sebagai temuan yang jarang.
Pembuluh darah retina berkelok-kelok dan rabun dekat: Dilaporkan pada kasus dengan defek besar5).
Neuropati optik akut didapat.
Jika ditemukan aniridia, hal ini menunjukkan keterlibatan mutasi PAX6, dan penanganan dengan kacamata pelindung cahaya atau lensa kontak beriris, serta pemantauan glaukoma dan katarak sangat penting.
Koloboma (iris, koroid retina), sindrom Duane, anoftalmia/mikroftalmia, katarak kongenital, dermoid limbal, aniridia, tortuositas pembuluh darah retina, dan berbagai kelainan oftalmologis lainnya telah dilaporkan. Valikodath dkk. mengklasifikasikannya ke dalam empat kelompok: “dismorfogenesis okular”, “gangguan persarafan”, “temuan mirip Goldenhar”, dan “lain-lain”.
Gen penyebab TBS adalah SALL1 (16q12.1). Protein SALL1 terdiri dari domain represi transkripsi N-terminal (asam amino 1–87), domain kaya glutamin/alanin, dan empat domain jari seng ganda C2H21).
Hingga Maret 2022, Human Gene Mutation Database (HGMD) mencatat 116 jenis mutasi1). Hotspot mutasi terletak pada wilayah 802 bp nt764–15651).
| Tipe mutasi | Frekuensi |
|---|---|
| Pergeseran kerangka baca | 60,5% |
| Omong kosong | 33,3% |
| Sambungan | 1,2% |
| Delesi besar | 2.5% |
| Homozigot | 2.5% |
Pola pewarisan adalah autosomal dominan dengan penetrasi hampir sempurna, namun ekspresivitas bervariasi antar individu. Antisipasi genetik, di mana gejala menjadi lebih parah dari generasi ke generasi dalam satu keluarga, telah dilaporkan 2)4).
TBS memiliki penetrasi yang hampir sempurna, sehingga hampir semua orang dengan mutasi akan mengalami gejala, namun ekspresivitasnya bervariasi antar individu. Dalam satu keluarga, satu anggota mungkin hanya mengalami gangguan pendengaran, sementara anggota lain mengalami kombinasi anus imperforata, kelainan bentuk ibu jari, dan penyakit jantung. Dilaporkan juga adanya fenomena genetik yang disebut anticipasi, di mana gejala menjadi lebih parah dari generasi ke generasi.
Jika ketiga dari tiga tanda utama ditemukan, atau jika dua tanda utama ditambah tanda sekunder ditemukan, maka diagnosis klinis TBS ditegakkan2).
| Klasifikasi | Temuan | Frekuensi |
|---|---|---|
| Utama | Hipoplasia daun telinga | 87% |
| Utama | Malformasi ibu jari | 89% |
| Utama | Anus imperforata/stenosis ani | 84% |
| Sekunder | Kelainan ginjal | Sekitar 42% |
| Sekunder | Penyakit jantung bawaan | Sekitar 25% |
| Sekunder | Gangguan pendengaran | Frekuensi tinggi |
| Sekunder | Kelainan oftalmologis | Laporan kasus |
Jika dicurigai TBS, lakukan skrining berikut:
Perlu dibedakan dari VACTERL association, sindrom Goldenhar, sindrom Okihiro, sindrom BOR, dan sindrom STAR.
Tidak ada terapi kuratif untuk TBS, pengobatan dasar adalah terapi simtomatik untuk setiap komplikasi dengan pendekatan multidisiplin.
Kelainan ginjal ditemukan pada sekitar 42% kasus dan dapat menyebabkan penurunan fungsi ginjal yang progresif. Glomerulosklerosis segmental fokal herediter (FSGS) resisten terhadap terapi imunosupresif, sehingga penanganan proteinuria dengan ARB (misalnya valsartan 40 mg) menjadi andalan 3).
Jika terjadi gagal ginjal stadium akhir, dialisis atau transplantasi ginjal dipertimbangkan. Dilaporkan 5 kasus transplantasi ginjal berhasil, namun 2 di antaranya mengalami reaksi penolakan 1).
Pada kerusakan ginjal akibat glomerulosklerosis segmental fokal herediter, terapi imunosupresif tidak efektif, sehingga proteinuria dikelola dengan ARB (seperti valsartan). Jika terjadi gagal ginjal stadium akhir, dialisis atau transplantasi ginjal menjadi pilihan, namun reaksi penolakan setelah transplantasi ginjal juga telah dilaporkan. Untuk mencegah gagal ginjal dini (rata-rata usia 23 tahun), evaluasi fungsi ginjal secara teratur sangat penting.
SALL1 adalah faktor transkripsi yang diekspresikan tinggi di otak, hati, dan ginjal, serta memainkan peran penting dalam perkembangan ginjal, anggota gerak, dan organ pendengaran melalui regulasi PAX8, GDNF, dan FOXD11). Ia melakukan represi transkripsi melalui interaksi dengan kompleks deasetilasi NuRD3).
Mutasi SALL1 menyebabkan patogenesis melalui mekanisme ganda.
Efek Dominan Negatif (DN)
Mutasi penghindaran NMD: Jika penghindaran degradasi mRNA yang bergantung pada nonsense-mediated decay (NMD) terjadi, protein terpotong akan diproduksi. Protein ini berinteraksi dengan SALL1 tipe liar dan menghambat fungsi normalnya 1)5).
Peningkatan ekspresi: Pada mutasi c.694C>T, tingkat ekspresi meningkat hingga sekitar 320% dari tipe liar, menyebabkan akumulasi protein abnormal 3).
Menunjukkan fenotip TBS yang khas.
Haploinsufisiensi
Mutasi degradasi NMD/delesi besar: Jika mRNA mutan didegradasi oleh NMD, hanya 50% dari tipe liar yang diproduksi5).
Penurunan tingkat ekspresi: Pada mutasi c.3175C>T, tingkat ekspresi menurun menjadi sekitar 25% dari tipe liar3).
Menunjukkan fenotip TBS ringan (hanya 30% yang menunjukkan triad klasik).
Hierarki keparahan adalah sebagai berikut.
Mutasi SALL1 mempromosikan degradasi LUZP1 melalui gangguan CCP110/CEP97, menyebabkan disfungsi silia primer 1)4). Jalur ini juga terlibat dalam regulasi jalur sonic hedgehog dan berkontribusi pada patogenesis penyakit ginjal polikistik dan gangguan pendengaran.
SALL1 pada podosit berperan dalam pemeliharaan synaptopodin, pembentukan serat stres, dan kemampuan migrasi. Mutasi SALL1 menyebabkan glomerulosklerosis segmental fokal melalui gangguan podosit, yang berkembang menjadi penyakit ginjal kronis 3).
Terdapat korelasi antara lokasi mutasi dan tingkat keparahan gangguan ginjal. Mutasi pada daerah aa65–448 (Grup A) menyebabkan gagal ginjal pada usia rata-rata 23 tahun, sedangkan mutasi pada daerah aa500–1000 (Grup C/D) tidak menunjukkan kelainan fungsi ginjal 1).
Kelainan oftalmologis mencerminkan peran SALL1 dalam perkembangan nukleus mesensefalik dan saraf kranial. Sebagai penyakit disregulasi kongenital saraf kranial (CCDDs), dapat timbul sindrom Duane dan paralisis saraf fasialis.
Liang dkk. (2025) melaporkan analisis fungsional mutasi SALL1 pada podosit untuk glomerulosklerosis segmental fokal yang dikonfirmasi pada dua anak dengan sindrom Townes-Brocks. Mutasi penghindaran degradasi mRNA yang bergantung pada nonsense menyebabkan akumulasi protein abnormal dan lokalisasi abnormal ke nukleus dan sitoplasma, menunjukkan mekanisme langsung disfungsi podosit3).
Wang dkk. (2023) menggunakan prediksi struktur AlphaFold untuk menganalisis perubahan struktur tiga dimensi protein SALL1 dan menunjukkan bahwa hal ini berguna untuk memprediksi signifikansi patologis mutasi1).
Chi dkk. (2024) melaporkan melalui penambatan molekuler bahwa protein terpotong berinteraksi dengan SALL1 tipe liar melalui heliks alfa pada domain kaya glutamin, menyebabkan halangan sterik2).
Episignature (pola metilasi DNA) sedang dipertimbangkan sebagai alat bantu diagnosis TBS5). Selain itu, reaktivasi SALL1 pada podosit berpotensi menjadi target terapi proteksi ginjal di masa depan3).
