Hội chứng Townes-Brocks

Điểm chính yếu trong nháy mắt

Hội chứng Townes-Brocks (TBS) là bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường do đột biến gen SALL1.
Đặc trưng bởi ba triệu chứng: teo hậu môn (84%), dị dạng vành tai (87%), và dị dạng ngón cái (89%).
Tỷ lệ mắc khoảng 1/250.000, khoảng 50% là do đột biến de novo.
Các bất thường về mắt có thể kèm theo bao gồm u mắt, hội chứng Duane, nhãn cầu nhỏ, và xoắn mạch võng mạc.
Khoảng 42% bệnh nhân có bất thường thận, một số trường hợp có thể dẫn đến suy thận, do đó việc đánh giá chức năng thận định kỳ rất quan trọng.
Tính thâm nhập gần như hoàn toàn, nhưng mức độ biểu hiện khác nhau giữa các cá nhân, ngay cả trong cùng một gia đình mức độ nghiêm trọng cũng khác nhau.

1. Hội chứng Townes-Brocks là gì

Hội chứng Townes-Brocks (TBS) là một bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường được Townes và Brocks báo cáo lần đầu tiên vào năm 1972. Trong ICD-10, bệnh được phân loại là Q87.8.

Tỷ lệ mắc bệnh khoảng 1/250.000, với hơn 100 trường hợp được báo cáo trong y văn¹⁾. Khoảng 50% là do đột biến de novo, 50% còn lại do di truyền từ cha mẹ. Hội chứng này còn được gọi là hội chứng REAR.

Gen gây bệnh là SALL1 (16q12.1), với các loại đột biến được báo cáo bao gồm: dịch khung 60,5%, vô nghĩa 33,3%, cắt nối 1,2%, mất đoạn lớn 2,5% và đồng hợp tử 2,5%¹⁾. TBS type 2 (OMIM 617466) do đột biến gen DACT1 cũng đã được báo cáo²⁾.

Q Hội chứng Townes-Brocks hiếm gặp đến mức nào?

Tỷ lệ mắc khoảng 1/250.000, với hơn 100 trường hợp được báo cáo trong y văn. Khoảng một nửa số trường hợp là do đột biến de novo (đột biến mới phát sinh), do đó có thể xảy ra ngay cả khi không có tiền sử gia đình.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Mất thính lực: Có thể là mất thính lực thần kinh giác quan hoặc dẫn truyền
Rối loạn đại tiện: Rối loạn đại tiện kèm theo teo hậu môn hoặc hẹp hậu môn

Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu được bác sĩ xác nhận khi khám)

Tam chứng chính

Dị tật vành tai (87%): Gập quá mức vành tai trên, tật tai nhỏ, tai phụ, lỗ rò tai²⁾
Dị tật ngón cái (89%): Đa ngón trước trục, ngón cái ba đốt, ngón cái kém phát triển. Không kèm kém phát triển xương quay²⁾
Hẹp/không có hậu môn (84%): Có thể kèm rò trực tràng-tầng sinh môn hoặc rò trực tràng-âm đạo²⁾

Dấu hiệu thứ phát

Dị tật bàn chân: bàn chân khoèo, dính ngón chân, thừa ngón chân, thiếu ngón chân
Bất thường thận (khoảng 42%): thận không phát triển/thiểu sản, thận đa nang, trào ngược bàng quang-niệu quản¹⁾
Bệnh tim bẩm sinh (khoảng 25%): thông liên thất (VSD), thông liên nhĩ (ASD), tứ chứng Fallot, còn ống động mạch (PDA), teo van động mạch phổi²⁾

Dấu hiệu nhãn khoa

Dựa trên phân loại của Valikodath, được sắp xếp thành 4 nhóm sau đây.

Bất sản nhãn cầu

U mắt (Coloboma): Xảy ra ở mống mắt, thủy tinh thể, hắc mạc-võng mạc. Do khe phôi không đóng kín. Nếu kèm theo mắt nhỏ, có nguy cơ thị lực kém.

Khác: Vô nhãn, mắt nhỏ, đục thủy tinh thể bẩm sinh, vô mống mắt.

Rối loạn thần kinh chi phối

Hội chứng Duane: Biểu hiện hạn chế dạng nhãn cầu và co rút nhãn cầu khi khép.

Khác: Liệt dây thần kinh vận nhãn, dây thần kinh VI, dây thần kinh mặt; chảy nước mắt khi ăn (hội chứng nước mắt cá sấu).

Biểu hiện giống Goldenhar

Dermoid vùng rìa: Khối u đặc thường xuất hiện ở rìa dưới-thái dương. Có nguy cơ nhược thị do loạn giác mạc. Phẫu thuật kết hợp ghép giác mạc nông.

U nang dạng mỡ-da: Xuất hiện trên biểu mô nhãn cầu.

Các dấu hiệu mắt khác

Khiếm khuyết giao thoa thị giác: Được báo cáo là dấu hiệu hiếm gặp.

Xoắn vặn mạch máu võng mạc và viễn thị: Đã được báo cáo trong các trường hợp mất đoạn lớn ⁵⁾.

Bệnh thần kinh thị giác cấp tính mắc phải.

Nếu có vô mống mắt, cần nghi ngờ đột biến PAX6, điều trị bằng kính chống chói hoặc kính áp tròng có mống mắt, đồng thời theo dõi glôcôm và đục thủy tinh thể là quan trọng.

Q Những bất thường về mắt nào có thể xảy ra?

Các bất thường về mắt đa dạng đã được báo cáo, bao gồm coloboma (mống mắt/hắc võng mạc), hội chứng Duane, anophthalmia/microphthalmia, đục thủy tinh thể bẩm sinh, dermoid vùng rìa, aniridia, và ngoằn ngoèo mạch máu võng mạc. Valikodath và cộng sự đã phân loại chúng thành bốn nhóm: “kém phát triển nhãn cầu”, “rối loạn thần kinh chi phối”, “biểu hiện giống Goldenhar” và “khác”.

3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Gen gây bệnh TBS là SALL1 (16q12.1). Protein SALL1 bao gồm vùng ức chế phiên mã đầu N (axit amin 1-87), vùng giàu glutamine/alanine, và bốn vùng ngón tay kẽm C2H2 kép ¹⁾.

Tính đến tháng 3 năm 2022, Cơ sở dữ liệu đột biến gen người (HGMD) đã ghi nhận 116 loại đột biến ¹⁾. Điểm nóng đột biến nằm trong vùng 802 bp từ nt764 đến nt1565 ¹⁾.

Loại đột biến	Tần suất
Dịch khung	60.5%
Vô nghĩa	33.3%
Ghép nối	1.2%
Mất đoạn lớn	2.5%
Đồng hợp tử	2.5%

Kiểu di truyền là trội trên nhiễm sắc thể thường, độ thâm nhập gần như hoàn toàn nhưng mức độ biểu hiện có sự khác biệt giữa các cá nhân. Hiện tượng tăng cường biểu hiện di truyền (anticipation) qua các thế hệ trong cùng một gia đình đã được báo cáo ²⁾⁴⁾.

Q Tại sao mức độ nghiêm trọng của triệu chứng lại khác nhau trong cùng một gia đình?

TBS có độ thâm nhập gần như hoàn toàn, nghĩa là hầu như tất cả những người mang đột biến đều phát triển bệnh, nhưng mức độ biểu hiện có sự khác biệt cá nhân. Trong cùng một gia đình, một người có thể chỉ bị mất thính lực, trong khi người kia có thể kết hợp các dị tật như hậu môn không thông, dị dạng ngón tay cái và bệnh tim. Sự gia tăng mức độ nghiêm trọng qua các thế hệ (di truyền tiến triển) cũng đã được báo cáo.

4. Phương pháp chẩn đoán và xét nghiệm

Tiêu chuẩn chẩn đoán lâm sàng

Chẩn đoán lâm sàng TBS được đưa ra khi có cả ba triệu chứng chính, hoặc hai triệu chứng chính kèm theo triệu chứng phụ ²⁾.

Phân loại	Triệu chứng	Tần suất
Chính	Thiểu sản vành tai	87%
Chính	Dị dạng ngón tay cái	89%
Chính	Hẹp hậu môn / không có hậu môn	84%
Phụ	Bất thường thận	Khoảng 42%
Thứ phát	Bệnh tim bẩm sinh	Khoảng 25%
Thứ phát	Khiếm thính	Tần suất cao
Thứ phát	Bất thường nhãn khoa	Báo cáo ca bệnh

Xét nghiệm di truyền phân tử

Giải trình tự toàn bộ exome (WES): Hữu ích để xác định đột biến SALL1¹⁾
Phương pháp Sanger: Dùng để xác nhận đột biến¹⁾²⁾
Vi mảng nhiễm sắc thể (CMA): Phát hiện mất đoạn lớn⁵⁾
Tiêu chuẩn ACMG: Đánh giá ý nghĩa gây bệnh của đột biến¹⁾

Xét nghiệm sàng lọc

Khi nghi ngờ TBS, thực hiện các xét nghiệm sàng lọc sau:

Siêu âm thận
Siêu âm tim
Kiểm tra thính lực
X-quang tứ chi
Khám mắt

Chẩn đoán phân biệt

Cần phân biệt với hội chứng VACTERL, hội chứng Goldenhar, hội chứng Okihiro, hội chứng BOR, hội chứng STAR.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Không có phương pháp điều trị triệt căn cho TBS, điều trị cơ bản là điều trị triệu chứng cho từng biến chứng bằng cách tiếp cận đa chuyên khoa.

Dị tật hậu môn không thông: Phẫu thuật tạo hình hậu môn (ví dụ: phẫu thuật tạo hình hậu môn qua đường trực tràng sau [PRAAP]) được thực hiện²⁾
Bệnh tim bẩm sinh: Phẫu thuật đóng thông liên thất, thắt ống động mạch còn mở, v.v. ⁴⁾
Điếc: Đeo máy trợ thính, trường hợp nặng có thể xem xét cấy ốc tai điện tử
Dị tật chi: Phẫu thuật chỉnh hình
Bất thường về mắt: Đối với u dạng da vùng rìa, tiến hành phẫu thuật kết hợp ghép giác mạc nông. Đối với u nhãn cầu, điều trị các biến chứng (glôcôm, đục thủy tinh thể)

Quản lý tổn thương thận

Bất thường thận được ghi nhận ở khoảng 42% bệnh nhân và có thể dẫn đến suy giảm chức năng thận tiến triển. Do xơ cứng cầu thận khu trú từng đoạn (FSGS) di truyền kháng với liệu pháp ức chế miễn dịch, việc quản lý protein niệu bằng ARB (ví dụ valsartan 40mg) là trọng tâm chính ³⁾.

Khi suy thận giai đoạn cuối xảy ra, lọc máu hoặc ghép thận được xem xét. Đã có báo cáo về 5 ca ghép thận thành công, nhưng 2 trong số đó có phản ứng thải ghép ¹⁾.

Q Có những phương pháp điều trị nào cho biến chứng thận?

Đối với tổn thương thận do xơ cứng cầu thận khu trú từng đoạn di truyền, liệu pháp ức chế miễn dịch không hiệu quả, do đó protein niệu được kiểm soát bằng ARB (như valsartan). Khi suy thận giai đoạn cuối xảy ra, lọc máu hoặc ghép thận là các lựa chọn, nhưng đã có báo cáo về thải ghép sau ghép thận. Để ngăn ngừa suy thận sớm (trung bình 23 tuổi), đánh giá chức năng thận định kỳ là quan trọng.

6. Sinh lý bệnh học và cơ chế bệnh sinh chi tiết

SALL1 là yếu tố phiên mã biểu hiện cao ở não, gan và thận, đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của thận, chi và cơ quan thính giác thông qua điều hòa PAX8, GDNF và FOXD1 ¹⁾. Nó thực hiện ức chế phiên mã thông qua tương tác với phức hợp khử acetyl NuRD ³⁾.

Hiệu ứng trội âm tính và bất toàn gen

Đột biến SALL1 gây bệnh lý thông qua cơ chế kép.

Hiệu ứng trội âm tính (DN)

Đột biến tránh NMD: Khi tránh được sự phân hủy mRNA phụ thuộc vào đột biến vô nghĩa (NMD), protein cắt ngắn được tạo ra. Protein này tương tác với SALL1 kiểu hoang dã và ức chế chức năng bình thường ¹⁾⁵⁾.

Tăng mức biểu hiện: Với đột biến c.694C>T, mức biểu hiện tăng lên khoảng 320% so với kiểu hoang dã, dẫn đến tích tụ protein bất thường ³⁾.

Biểu hiện kiểu hình TBS điển hình.

Haploinsufficiency

Đột biến phân hủy NMD/mất đoạn lớn: Khi mRNA đột biến bị phân hủy qua NMD, chỉ 50% protein kiểu hoang dã được tạo ra⁵⁾.

Giảm mức biểu hiện: Đột biến c.3175C>T làm giảm mức biểu hiện xuống còn khoảng 25% so với kiểu hoang dã³⁾.

Biểu hiện kiểu hình TBS nhẹ (chỉ 30% có tam chứng điển hình).

Thứ tự mức độ nghiêm trọng như sau:

Mất hoàn toàn (cả hai alen) → gây chết phôi
Đột biến đồng hợp tử → nặng
Haploinsufficiency → nhẹ
Hiệu ứng âm tính trội → TBS điển hình⁵⁾

Khía cạnh bệnh lý liên quan đến lông mao

Đột biến SALL1 thúc đẩy sự phân hủy LUZP1 thông qua rối loạn CCP110/CEP97, gây rối loạn chức năng lông mao sơ cấp¹⁾⁴⁾. Con đường này cũng liên quan đến điều hòa con đường sonic hedgehog, góp phần vào cơ chế bệnh sinh của bệnh thận đa nang và điếc.

Tổn thương tế bào podocyte và bệnh lý thận

SALL1 tham gia vào việc duy trì synaptopodin, hình thành sợi ứng suất và khả năng di chuyển ở tế bào podocyte. Đột biến SALL1 gây xơ cứng cầu thận khu trú từng đoạn thông qua tổn thương tế bào podocyte, tiến triển thành bệnh thận mạn tính³⁾.

Tương quan giữa kiểu gen và kiểu hình thận

Có mối tương quan giữa vị trí đột biến và mức độ nghiêm trọng của tổn thương thận. Đột biến ở vùng aa65–448 (nhóm A) dẫn đến suy thận ở độ tuổi trung bình 23, trong khi đột biến ở vùng aa500–1000 (nhóm C/D) không gây bất thường chức năng thận ¹⁾.

Cơ chế phát sinh bất thường về mắt

Bất thường về mắt phản ánh sự tham gia của SALL1 vào sự phát triển của nhân trung não và dây thần kinh sọ. Là một bệnh rối loạn bẩm sinh chi phối dây thần kinh sọ (CCDDs), hội chứng Duane và liệt dây thần kinh mặt có thể xảy ra.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Phân tích chức năng podocyte

Liang và cộng sự (2025) đã báo cáo phân tích chức năng của đột biến SALL1 trong podocyte đối với bệnh xơ cứng cầu thận khu trú từng đoạn được xác nhận ở hai trẻ mắc hội chứng Townes-Brocks. Đột biến tránh thoái hóa mRNA phụ thuộc mã vô nghĩa gây tích tụ protein bất thường và định vị bất thường trong nhân và tế bào chất, cho thấy cơ chế trực tiếp gây rối loạn chức năng podocyte³⁾.

Phương pháp sinh học cấu trúc

Wang và cộng sự (2023) đã sử dụng dự đoán cấu trúc AlphaFold để phân tích sự thay đổi cấu trúc không gian của protein SALL1 và cho thấy tính hữu ích trong việc dự đoán ý nghĩa bệnh lý của đột biến¹⁾.

Chi và cộng sự (2024) đã báo cáo cơ chế thông qua docking phân tử, trong đó protein cắt tương tác với SALL1 kiểu hoang dã tại xoắn alpha của vùng giàu glutamine, gây ra cản trở không gian ²⁾.

Di truyền biểu sinh và mục tiêu điều trị

Dấu hiệu biểu sinh (mô hình methyl hóa DNA) đang được xem xét như công cụ hỗ trợ chẩn đoán TBS ⁵⁾. Ngoài ra, tái hoạt hóa SALL1 trong tế bào podocyte được đề xuất là mục tiêu tiềm năng cho liệu pháp bảo vệ thận trong tương lai ³⁾.

8. Tài liệu tham khảo

Wang Z, Sun Z, Diao Y, et al. Identification of two novel SALL1 mutations in Chinese families with Townes-Brocks syndrome and literature review. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):250.
Chi Y, Yao Y, Sun F, et al. A novel SALL1 C757T mutation in a Chinese family causes a rare disease — Townes-Brocks syndrome. Ital J Pediatr. 2024;50(1):121.
Liang R, Zheng B, Wang C, et al. Functional analysis of heterozygous variants in the SALL1 gene in 2 children with Townes-Brocks syndrome with FSGS. BMC Pediatr. 2025;25(1):99.
Yang G, Yin Y, Tan Z, et al. Whole-exome sequencing identified a novel heterozygous mutation of SALL1 and a new homozygous mutation of PTPRQ in a Chinese family with Townes-Brocks syndrome and hearing loss. BMC Med Genomics. 2021;14(1):24.
Innoceta AM, Olivucci G, Parmeggiani G, et al. Chromosomal Microarray Analysis Identifies a Novel SALL1 Deletion, Supporting the Association of Haploinsufficiency with a Mild Phenotype of Townes-Brocks Syndrome. Genes. 2023;14(2):258.