Синдром Таунса-Брокса (TBS) — это аутосомно-доминантное заболевание, впервые описанное Таунсом и Броксом в 1972 году. В МКБ-10 он классифицируется как Q87.8.
Заболеваемость составляет примерно 1 на 250 000, и в литературе описано более 100 случаев1). Около 50% случаев вызваны мутациями de novo, а остальные 50% наследуются от родителей. Также называется синдромом REAR.
Ген-возбудитель — SALL1 (16q12.1), типы мутаций: сдвиг рамки считывания 60,5%, нонсенс 33,3%, сплайсинг 1,2%, крупная делеция 2,5%, гомозиготная 2,5%1). Также описан тип TBS2 (OMIM 617466) из-за мутации гена DACT12).
Заболеваемость составляет примерно 1 на 250 000, и на сегодняшний день в литературе описано более 100 случаев. Около половины случаев вызваны мутациями de novo (новыми мутациями), поэтому заболевание может возникнуть и без семейного анамнеза.
Согласно классификации Valikodath и соавт., они разделены на следующие четыре группы.
Недоразвитие глазного яблока
Колобома : возникает в радужке, хрусталике и сосудистой оболочке/сетчатке. Обусловлена незаращением эмбриональной щели. При сочетании с микрофтальмией существует риск плохого зрения.
Другие : анофтальмия, микрофтальмия, врожденная катаракта, аниридия.
Нарушение иннервации
Синдром Дуэйна : проявляется ограничением отведения и ретракцией глазного яблока при приведении.
Прочее : паралич глазодвигательного, отводящего и лицевого нервов, вкусовое слезотечение (синдром крокодиловых слез).
Признаки, подобные синдрому Гольденхара
Лимбальная дермоидная киста : солидное образование, чаще в нижневисочном лимбе. Риск амблиопии из-за роговичного астигматизма. Хирургия включает поверхностную кератопластику.
Липодермоид : наблюдается на поверхности глазного яблока.
Другие глазные признаки
Колобома зрительного нерва : описана как редкая находка.
Извитость сосудов сетчатки и дальнозоркость: описаны в случаях с большой делецией5).
Приобретенная острая оптическая нейропатия.
При наличии аниридии предполагается вовлечение мутации PAX6; важно лечение с помощью светозащитных очков или контактных линз с радужкой, а также наблюдение за глаукомой и катарактой.
Сообщается о разнообразных офтальмологических аномалиях: колобома (радужки, сосудистой оболочки и сетчатки), синдром Дуэйна, анофтальмия/микрофтальмия, врожденная катаракта, лимбальный дермоид, аниридия, извитость сосудов сетчатки и др. Валикодат и соавт. классифицировали их на четыре группы: «дисгенезия глаза», «нарушения иннервации», «признаки, подобные синдрому Гольденхара» и «прочие».
Ген, ответственный за TBS, — SALL1 (16q12.1). Белок SALL1 состоит из N-концевого домена репрессии транскрипции (аминокислоты 1–87), богатого глутамином/аланином домена и четырех двойных цинковых пальцев C2H21).
По состоянию на март 2022 года в HGMD (база данных мутаций генов человека) зарегистрировано 116 мутаций1). Горячая точка мутаций находится в области 802 п.н. от nt764 до 15651).
| Тип мутации | Частота |
|---|---|
| Сдвиг рамки считывания | 60,5 % |
| Нонсенс | 33,3 % |
| Сплайсинг | 1,2 % |
| Крупная делеция | 2,5 % |
| Гомозигота | 2,5 % |
Тип наследования — аутосомно-доминантный с почти полной пенетрантностью, но вариабельной экспрессивностью. Сообщается о генетической антиципации, при которой симптомы становятся более тяжелыми с каждым поколением в семье2)4).
TBS имеет почти полную пенетрантность, поэтому почти все носители мутации заболевают, но экспрессивность варьирует. В одной семье один член может иметь только глухоту, а другой — атрезию ануса, аномалии большого пальца и порок сердца. Также сообщается о генетической антиципации с утяжелением симптомов в последующих поколениях.
Клинический диагноз TBS ставится при наличии всех трех основных признаков или двух основных признаков в сочетании с дополнительными 2).
| Классификация | Признаки | Частота |
|---|---|---|
| Основной | Недоразвитие ушной раковины | 87% |
| Основной | Деформация большого пальца | 89% |
| Основной | Атрезия ануса/стеноз ануса | 84% |
| Вторичный | Почечная аномалия | Около 42% |
| Вторичный | Врожденный порок сердца | Около 25% |
| Вторичный | Потеря слуха | Высокая частота |
| Вторичный | Офтальмологическая аномалия | Отчет о случае |
При подозрении на TBS проведите следующий скрининг.
Необходима дифференциальная диагностика с ассоциацией VACTERL, синдромом Гольденхара, синдромом Оки, синдромом BOR и синдромом STAR.
Радикального лечения TBS не существует; основой является симптоматическая терапия каждого осложнения с помощью мультидисциплинарного подхода.
Почечные аномалии наблюдаются примерно в 42% случаев и могут привести к прогрессирующей почечной недостаточности. Наследственный фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) устойчив к иммуносупрессивной терапии, поэтому основное внимание уделяется контролю протеинурии с помощью БРА (например, валсартан 40 мг)3).
При терминальной почечной недостаточности рассматривается диализ или трансплантация почки. Сообщается о пяти успешных трансплантациях почки, причем в двух случаях наблюдалось отторжение1).
При поражении почек, вызванном наследственным фокально-сегментарным гломерулосклерозом, иммуносупрессивная терапия неэффективна, поэтому протеинурию контролируют с помощью БРА (например, валсартана). При терминальной почечной недостаточности вариантами являются диализ или трансплантация почки, однако сообщалось о реакции отторжения после трансплантации. Для предотвращения ранней почечной недостаточности (средний возраст 23 года) важна регулярная оценка функции почек.
SALL1 — это фактор транскрипции, высоко экспрессирующийся в головном мозге, печени и почках, который играет важную роль в развитии почек, конечностей и органов слуха через регуляцию PAX8, GDNF и FOXD11). Он осуществляет транскрипционную репрессию через взаимодействие с комплексом деацетилирования NuRD3).
Мутации SALL1 вызывают патологию по двойному механизму.
Доминантно-негативный (DN) эффект
Мутации, избегающие NMD: при избегании нонсенс-опосредованного распада мРНК (NMD) образуется усеченный белок. Он взаимодействует с диким типом SALL1 и ингибирует его нормальную функцию1)5).
Повышение экспрессии: мутация c.694C>T повышает экспрессию примерно до 320% от дикого типа, что приводит к накоплению аномального белка3).
Типичный фенотип TBS.
Гаплонедостаточность
Мутации NMD-деградации и крупные делеции : когда мутантная мРНК разрушается NMD, продуцируется только 50% дикого типа 5).
Снижение экспрессии : мутация c.3175C>T снижает экспрессию до примерно 25% от дикого типа 3).
Проявляет легкий фенотип TBS (только у 30% наблюдается классическая триада).
Иерархия тяжести следующая:
Мутация SALL1 способствует деградации LUZP1 через нарушение CCP110/CEP97, вызывая дисфункцию первичных ресничек1)4). Этот путь также участвует в регуляции пути Sonic hedgehog и способствует патогенезу поликистоза почек и глухоты.
SALL1 участвует в поддержании синаптоподина, формировании стресс-волокон и миграционной способности в подоцитах. Мутации SALL1 вызывают фокально-сегментарный гломерулосклероз через повреждение подоцитов, прогрессируя до хронической болезни почек 3).
Наблюдается корреляция между местом мутации и тяжестью поражения почек. Мутации в области aa65-448 (группа A) приводят к почечной недостаточности в среднем в возрасте 23 лет, тогда как мутации в области aa500-1000 (группы C/D) не вызывают нарушений функции почек 1).
Офтальмологические аномалии отражают участие SALL1 в развитии ядра среднего мозга и черепных нервов. Как врожденные заболевания аномальной иннервации черепных нервов (CCDDs) возникают синдром Дуэйна и паралич лицевого нерва.
Liang и соавт. (2025) сообщили о функциональном анализе мутации SALL1 в подоцитах у двух детей с синдромом Таунса-Брокса, у которых был выявлен фокально-сегментарный гломерулосклероз. Мутация, избегающая нонсенс-опосредованного распада мРНК, приводила к накоплению аномального белка и его аномальной локализации в ядре и цитоплазме, что указывает на прямой механизм дисфункции подоцитов3).
Wang и соавт. (2023) использовали предсказание структуры AlphaFold для анализа конформационных изменений белка SALL1, показав его полезность для прогнозирования патологической значимости мутаций1).
Chi и соавт. (2024) с помощью молекулярного докинга сообщили, что усеченный белок взаимодействует с диким типом SALL1 через альфа-спираль глутамин-богатого домена, вызывая стерическое затруднение2).
Эписигнатура (профиль метилирования ДНК) изучается как вспомогательное средство диагностики TBS5). Кроме того, реактивация SALL1 в подоцитах рассматривается как потенциальная мишень для будущей нефропротективной терапии3).
