眼球形成不全
Townes-Brocks症候群
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是Townes-Brocks症候群？
Section titled “1. 什麼是Townes-Brocks症候群？”Townes-Brocks症候群（TBS）是一種體染色體顯性遺傳疾病，由Townes和Brocks於1972年首次報告。ICD-10編碼為Q87.8。
發生率約為1/250,000，文獻上已報告超過100例1)。約50%由新生突變引起，其餘50%來自父母遺傳。也稱為REAR症候群。
致病基因是SALL1（16q12.1），報告的突變類型包括框架位移60.5%、無義突變33.3%、剪接位點1.2%、大片段缺失2.5%、純合子2.5%1)。由DACT1基因突變引起的TBS2型（OMIM 617466）也有報告2)。
Q
Townes-Brocks症候群有多罕見？
A
發生率約為1/250,000，文獻上已報告超過100例。約半數由新生突變引起，因此即使無家族史也可能發病。
2. 主要症狀與臨床發現
Section titled “2. 主要症狀與臨床發現”- 聽力損失：感音神經性或傳導性聽力損失
- 排便異常：因肛門閉鎖或肛門狹窄導致的排便障礙
臨床所見（醫師檢查確認的發現）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的發現）”- 耳廓畸形（87%）：耳輪上部過度折疊、小耳畸形、副耳、耳前瘻管2)
- 拇指畸形（89%）：軸前性多指、三節拇指、拇指發育不良。不伴有橈骨發育不良2)
- 肛門閉鎖/肛門狹窄（84%）：可能伴有直腸會陰瘻管或直腸陰道瘻管2)
- 足部畸形：馬蹄內翻足、併趾、多趾、趾缺損
- 腎臟異常（約42%）：腎發育不全/發育不良、多囊腎、膀胱輸尿管逆流1)
- 先天性心臟病（約25%）：心室中膈缺損（VSD）、心房中膈缺損（ASD）、法洛氏四重症、動脈導管開放（PDA）、肺動脈瓣閉鎖2)
根據Valikodath等人的分類，分為以下四組。
如果存在無虹膜症，提示PAX6突變可能。處理包括使用遮光眼鏡或帶虹膜的隱形眼鏡，並監測青光眼和白内障很重要。
Q
會發生哪些眼部異常？
3. 原因和風險因素
Section titled “3. 原因和風險因素”TBS的致病基因是SALL1（16q12.1）。SALL1蛋白由N端轉錄抑制結構域（1-87胺基酸）、麩醯胺酸/丙胺酸富集結構域和4個C2H2雙鋅指結構域組成1)。
截至2022年3月，人類基因突變資料庫（HGMD）收錄了116種突變1)。突變熱點位於nt764至1565的802bp區域1)。
| 突變類型 | 頻率 |
|---|---|
| 移碼突變 | 60.5% |
| 無義 | 33.3% |
| 剪接 | 1.2% |
| 大片段缺失 | 2.5% |
| 同合子 | 2.5% |
遺傳模式為體染色體顯性遺傳，外顯率幾乎完全，但表現度有個體差異。家族內隨著世代更替症狀加重的遺傳早現（anticipation）已有報導2)4)。
Q
為什麼同一家族內症狀嚴重程度不同？
A
TBS的外顯率幾乎完全，因此幾乎所有帶有突變的人都會發病，但表現度有個體差異。即使在同一家族內，一人可能僅有聽力損失，而另一人可能合併肛門閉鎖、拇指畸形和心臟疾病。也有報告顯示，症狀在代際間逐漸加重的遺傳早現現象。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”臨床診斷標準
Section titled “臨床診斷標準”當符合全部三個主要特徵，或兩個主要特徵加上次要特徵時，可臨床診斷為TBS2)。
| 分類 | 所見 | 頻率 |
|---|---|---|
| 主要 | 耳廓發育不全 | 87% |
| 主要 | 拇指畸形 | 89% |
| 主要 | 肛門閉鎖/肛門狹窄 | 84% |
| 次發性 | 腎臟異常 | 約42% |
| 次發性 | 先天性心臟病 | 約25% |
| 次發性 | 聽力損失 | 高頻 |
| 次發性 | 眼部異常 | 病例報告 |
分子遺傳學檢測
Section titled “分子遺傳學檢測”- 全外顯子組定序（WES）：有助於識別SALL1突變1)
- Sanger定序：用於確認突變1)2)
- 染色體微陣列分析（CMA）：檢測大片段缺失5)
- ACMG標準：判斷變異的致病性1)
如果懷疑TBS，進行以下篩檢。
- 腎臟超音波檢查
- 心臟超音波檢查
- 聽力檢查
- 四肢X光
- 眼科檢查
需要與VACTERL聯合症、Goldenhar症候群、Okihiro症候群、BOR症候群和STAR症候群進行鑑別。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”TBS無根治性治療方法，基本採用多學科方法對各併發症進行症狀治療。
- 肛門閉鎖：進行肛門成形術（如後直腸前進肛門成形術[PRAAP]）2)
- 先天性心臟病：進行心室中隔缺損修補術、動脈導管未閉結紮術等4)
- 聽力損失：使用助聽器，嚴重病例考慮人工電子耳。
- 四肢畸形：整形外科手術
- 眼部異常：對於角膜緣皮樣瘤，進行合併表層角膜移植術的手術。對於缺損，治療併發症（青光眼、白內障）。
腎損傷的管理
Section titled “腎損傷的管理”約42%的患者出現腎臟異常，可能導致進行性腎功能障礙。遺傳性局部節段性腎小球硬化症（FSGS）對免疫抑制治療有抗性，因此以ARB（如纈沙坦40mg）控制蛋白尿為主3)。
當進展至末期腎衰竭時，考慮透析或腎移植。已有5例腎移植成功的報告，但其中2例出現排斥反應1)。
Q
腎臟併發症有哪些治療方法？
A
對於遺傳性局部節段性腎絲球硬化症引起的腎損傷，免疫抑制治療無效，因此使用ARB（如纈沙坦）管理蛋白尿。如果進展為末期腎衰竭，透析或腎移植是選項，但腎移植後也有排斥反應的報告。為防止早期腎衰竭（平均23歲），定期評估腎功能很重要。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”SALL1是一種在腦、肝、腎中高度表現的轉錄因子，透過調節PAX8、GDNF和FOXD1，在腎臟、四肢和聽覺器官的發育中扮演重要角色1)。它透過與NuRD去乙醯化複合體的相互作用進行轉錄抑制3)。
顯性負效應和單倍體不足
Section titled “顯性負效應和單倍體不足”SALL1突變通過雙重機制導致疾病。
顯性負（DN）效應
NMD逃逸突變：當無義介導的mRNA降解（NMD）被避免時，會產生截短蛋白。這些蛋白與野生型SALL1相互作用，抑制正常功能1)5)。
表現量升高：c.694C>T突變使表現量升高至野生型的約320%，導致異常蛋白積累3)。
呈現典型的TBS表型。
單套基因不足
NMD分解突變與大片段缺失：當突變mRNA被NMD分解時，僅產生野生型蛋白質的50%5)。
表現量降低：c.3175C>T突變使表現量降至野生型約25%3)。
呈現輕度TBS表現型（僅30%出現典型三徵）。
嚴重程度分級如下：
- 完全缺失（兩個對偶基因）→ 胚胎致死
- 純合子突變 → 重症
- 單套不足 → 輕症
- 顯性負效應 → 典型TBS5)
作為纖毛疾病的面向
Section titled “作為纖毛疾病的面向”SALL1突變經由CCP110/CEP97損害促進LUZP1降解，導致初級纖毛功能障礙1)4)。此路徑也參與sonic hedgehog路徑的調控，並有助於多囊性腎病及聽力損失的病理。
足細胞損傷與腎臟病變
Section titled “足細胞損傷與腎臟病變”SALL1參與維持足細胞中的synaptopodin、應力纖維形成和遷移能力。SALL1突變通過足細胞損傷導致局部節段性腎小球硬化，進而進展為慢性腎病3)。
基因型與腎臟表現型的相關性
Section titled “基因型與腎臟表現型的相關性”突變位點與腎損傷嚴重程度存在相關性。aa65448區域（A組）的突變導致腎衰竭平均在23歲發病，而aa5001000區域（C/D組）的突變未見腎功能異常1)。
眼部異常的發生機轉
Section titled “眼部異常的發生機轉”眼部異常反映了SALL1參與中腦和腦神經發育。作為先天性腦神經異常支配疾病（CCDDs），可出現Duane症候群和顏面神經麻痺。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”足細胞功能分析
Section titled “足細胞功能分析”Liang等人（2025）報告了對兩名Townes-Brocks症候群兒童中發現的局部節段性腎小球硬化症的SALL1突變在足細胞中的功能分析。在無義介導的mRNA降解逃逸突變中，異常蛋白質的積累導致其在細胞核和細胞質中的異常定位，顯示了足細胞功能障礙的直接機制3)。
結構生物學方法
Section titled “結構生物學方法”Wang等人（2023）利用AlphaFold結構預測分析了SALL1蛋白的構象變化，顯示該方法有助於預測突變的病理意義1)。
Chi等人（2024）通過分子對接報告，截短蛋白通過穀氨酰胺富集結構域的α螺旋與野生型SALL1相互作用，導致立體障礙2)。
表觀遺傳學與治療靶點
Section titled “表觀遺傳學與治療靶點”表觀特徵（DNA甲基化模式）正在被研究作為TBS的診斷輔助手段5)。此外，足細胞中SALL1的再激活被認為是未來腎臟保護治療的潛在靶點3)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Wang Z, Sun Z, Diao Y, et al. Identification of two novel SALL1 mutations in Chinese families with Townes-Brocks syndrome and literature review. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):250.
- Chi Y, Yao Y, Sun F, et al. A novel SALL1 C757T mutation in a Chinese family causes a rare disease — Townes-Brocks syndrome. Ital J Pediatr. 2024;50(1):121.
- Liang R, Zheng B, Wang C, et al. Functional analysis of heterozygous variants in the SALL1 gene in 2 children with Townes-Brocks syndrome with FSGS. BMC Pediatr. 2025;25(1):99.
- Yang G, Yin Y, Tan Z, et al. Whole-exome sequencing identified a novel heterozygous mutation of SALL1 and a new homozygous mutation of PTPRQ in a Chinese family with Townes-Brocks syndrome and hearing loss. BMC Med Genomics. 2021;14(1):24.
- Innoceta AM, Olivucci G, Parmeggiani G, et al. Chromosomal Microarray Analysis Identifies a Novel SALL1 Deletion, Supporting the Association of Haploinsufficiency with a Mild Phenotype of Townes-Brocks Syndrome. Genes. 2023;14(2):258.