SOX2
最常見的致病基因：佔嚴重雙側病例的10-20%1)。
遺傳方式：多為新生（de novo）雜合功能喪失突變。
SOX2無眼症症候群：可能伴有學習障礙、生長遲緩、癲癇、食道閉鎖和泌尿生殖系統異常1)。
無眼球症
一目瞭然的要點
Section titled “一目瞭然的要點”1. 什麼是無眼球症？
Section titled “1. 什麼是無眼球症？”無眼球症是一種嚴重的先天性眼球形成異常，表現為眼眶內完全缺乏眼球組織。每10萬活產兒中發生0.6～4.2例1)。估計出生患病率約為3/10萬2)。
臨床上分為以下兩種類型：
- 真性無眼球症：組織學上眼眶內完全無眼球組織。極為罕見。胚胎學上分為原發性無眼球（視窩未形成）、續發性無眼球（與前腦發育異常相關）和變性無眼球（視泡形成後變性消失）。
- 臨床無眼球症：外觀上眼球缺失，但存在微小的眼球組織殘留5)。除原發性無眼球外，病理組織學上眼眶內可能發現外胚層組織，有時難以與極小眼球症鑑別。
無眼球症與小眼球症構成連續譜系。小眼球症的眼眶記憶體在發育不全的眼球。臨床上重度小眼球症與無眼球症的鑑別可能困難，需要影像學檢查確認7)。
無眼球症可孤立發生，也可作為症候群的一部分。據報導53%～71%為雙側。全身異常合併率高，32%～93%的病例伴有其他器官異常2)。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”無眼球症是先天性疾病，因此患兒本身沒有自覺症狀。監護人在出生時會注意到眼球缺損。
- 視功能完全缺失：患側無視力。
- 眼瞼凹陷：伴隨眼瞼裂縮短和結膜囊狹窄5)。
- 臉部不對稱：單側病例中，隨著成長，患側眼眶發育不全和臉部不對稱變得明顯5)。
臨床所見（醫師檢查確認的所見）
Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的所見）”出生後的臨床所見如下：
- 眼瞼裂縮短：結膜囊狹窄，眼眶結構凹陷。
- 紅色反射（RRT）缺失：在新生兒篩檢中檢測為不對稱或缺失1)。
- 眼眶發育不全：由於缺乏眼球的機械刺激，眼眶骨發育延遲。
- 對側眼異常：單側病例中，對側眼可能伴有缺損、白內障、視神經發育不全等。
雙側病例中，可見凹陷的眼眶和中臉部發育不全5)。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”無眼症的病因複雜，涉及遺傳因素和環境因素。
已有超過90個基因被報導與無眼症和小眼症相關2)。主要致病基因如下。
OTX2
第二常見的致病基因：約3%的雙側無眼症病例中發現。
功能：編碼調節視泡分化和視網膜形成的轉錄因子。
眼外表現：伴有垂體異常（生長激素缺乏）、學習障礙和腦結構異常6)。
其他重要基因包括：
- PAX6：眼睛發育的主控基因。突變主要與無虹膜症相關，但通過與SOX2的相互作用也導致無眼症
- BMP4：參與視網膜、水晶體和視泡形成。突變導致無眼症、垂體異常和多指（趾）畸形6)
- STRA6：參與視黃酸訊息傳導路徑。突變與先天性心臟病、橫膈膜疝氣等相關1)
- RAX：約占遺傳性無眼症與小眼症的2%1)
染色體異常如13三染色體症、18三染色體症、鑲嵌型9三染色體症等與之相關1)。14q22q23微缺失症候群（Frias症候群）因BMP4和OTX2缺失而表現為無眼症與腦下垂體異常6)。
根據Goyal等人（2025）的回顧，無眼症與小眼症已有體染色體顯性、體染色體隱性及X染色體連鎖等所有孟德爾遺傳模式的報導。大多數病例因新生突變而散發發生2)。
已報導的子宮內環境因素如下1)2)：
- 子宮內感染：德國麻疹、巨細胞病毒（CMV）、小病毒B19、弓漿蟲等TORCH感染
- 營養缺乏：母體維生素A缺乏。動物實驗證實，維生素A缺乏飲食會導致後代出現無眼症2)
- 藥物/毒素暴露：沙利竇邁、華法林、酒精、異維A酸
- 其他：高體溫、X光暴露
已知的流行病學風險因子如下：
- 高齡產婦（40歲及以上）
- 多胞胎妊娠
- 低出生體重
- 早產
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”無眼球症可在產前透過超音波檢查檢測出來 1)。
- 超音波檢查：二維和三維超音波可在懷孕第一期結束時檢測到眼球形成異常。三維反向臉部成像可能比二維成像更具診斷優勢 1)
- 胎兒MRI：當超音波懷疑異常時，用作確認診斷。可詳細評估眼球組織、視神經和眼外肌的存在情況 1)
- 遺傳學檢查：透過羊膜穿刺或絨毛膜取樣（CVS）進行染色體分析或基因面板檢測
然而，除非合併其他異常，否則產前超音波很少能檢測到。
出生後的診斷按以下步驟進行。
- 新生兒檢查：透過眼瞼觸診確認眼球是否存在。紅色反射測試（RRT）篩檢很有用 1)
- 眼科評估：由小兒眼科醫師進行詳細檢查。評估眼瞼裂寬度、結膜囊大小及對側眼情況。
- 影像檢查：超音波檢查評估眼眶內結構。CT/MRI篩查眼球內容物、視神經是否存在及中樞神經系統異常。
| 影像檢查 | 主要評估對象 | 特點 |
|---|---|---|
| 超音波 | 眼球是否存在、眼軸長度 | 非侵入性、簡便 |
| MRI | 視神經、中樞神經系統異常 | 詳細的軟組織評估 |
| CT | 眼眶骨結構 | 骨性評估優越 |
MRI可確認眼球完全缺失和視神經發育不全。即使沒有眼球，眼外肌也可能存在5)。
由於可能為症候群性，建議進行全面的遺傳學精密檢查1)。
- 染色體分析：核型分析、染色體微陣列（SNP陣列、CGH陣列）
- 次世代定序（NGS）：標靶基因套組或全外顯子組定序（WES）。WES使得過去難以檢測的罕見突變得以識別2)
- 家族史詢問：包括父母的眼睛評估
作為合併異常的篩檢，進行以下檢查：
- 腦部MRI：篩檢腦下垂體發育不全、海馬畸形、下視丘異常、胼胝體缺損等1)
- 腎臟超音波：由於眼病與腎病的高併發率，建議進行
- 聽力檢查：聽覺腦幹反應（ABR）
- 心臟超音波：評估先天性心臟病1)
Alhubaishi等人（2024）報告一例雙側先天性無眼球症，腦部MRI懷疑Dandy-Walker變異，並發現左腎盂擴張5)。此病例顯示全身檢查對無眼球症管理的重要性。
Q
無眼球症何時可以診斷？
A
產前超音波檢查可能在懷孕12週左右檢測到。然而，除非合併其他異常，否則產前診斷困難，多數在出生後臨床檢查中發現1)。MRI有助於確診。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”無眼球症的治療目的不是恢復視力，而是促進眼眶正常發育、維持臉部對稱性以及能夠佩戴義眼。
眼眶擴大治療
Section titled “眼眶擴大治療”出生後早期介入至關重要。正常嬰兒的眼球約為成人尺寸的70%，在出生後12個月內生長最快3)。如果在此期間眼眶缺乏機械刺激，眼眶發育會延遲，導致臉部不對稱。
結膜囊擴張器（Conformer）
Section titled “結膜囊擴張器（Conformer）”這是最低侵入性的初始治療，最好在出生後1-2週內開始3)。
- 將類似義眼形狀的擴張器放置在結膜囊內。
- 隨著兒童生長，逐步更換為更大的尺寸。
- 常用樹脂材料（壓克力、矽膠）。
- 親水性水凝膠材質的擴張器吸收組織液後自然膨脹，無需頻繁更換。
Yamashita等人（2023）報導了一名2個月大的臨床先天性無眼球患兒使用熱塑性樹脂夾板進行眼眶擴大。夾板隨著生長逐步更換，5年後左右眼眶幾乎沒有差異，取得了良好效果3)。該報告顯示了可在門診簡便製作的材料的有用性。
通常在放置結膜囊擴張器約2個月後考慮。
- 自體組織：真皮脂肪移植（DFG）傾向於隨兒童生長而增大，具有減少手術次數的優點。
- 人工材料：使用氫氧基磷灰石、聚乙烯、壓克力樹脂等多孔或非多孔材料。需要隨著生長逐步更換。
Kato-Junior等人（2025）報導了一項新技術，將真皮脂肪移植與上眼瞼皮膚移植相結合，用於三名單側先天性無眼球患兒。在出生後一個月內進行手術的兩例獲得了更好的結果，顯示了早期介入的重要性4)。
眼模
侵入性：低。可在門診佩戴和更換。
開始時間：出生後1-2週為理想時間。
優點：非手術，可重複擴張。
缺點：需要頻繁更換。嚴重病例可能效果不足。
眼眶植入物
侵入性：需要手術。
開始時間：眼模治療數月後。
優點：永久性增加眼眶容積。DFG隨生長而增大。
缺點：有暴露和感染風險。需要分階段更換。
眼眶充分擴張後，佩戴義眼（外部假體）。出生後8個月後可能可以過渡到標準義眼3)。隨著生長，每年需要調整約一次。為兒童安裝義眼時，調整次數可能達到3次以上，調整期可能超過6個月。原則上，小眼球症的義眼不在保險給付範圍內，家庭經濟負擔較大，需注意。
額外外科干預
Section titled “額外外科干預”為改善整體外觀，可能會考慮以下附加手術。
- 眼瞼外科矯正（眼瞼下垂、內翻等）
- 淚囊矯正
- 每年檢查眼眶植入物
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”眼睛是通過一系列高度協調的步驟形成的，涉及來自神經外胚層、神經嵴細胞、中胚層和表面外胚層的組織。
正常眼球發育
Section titled “正常眼球發育”- 胚胎第4週：神經管的吻側神經孔閉合，前腦的神經外胚層形成視泡
- 視泡→視杯：視泡誘導表面外胚層形成水晶體，自身內陷形成視杯
- 視杯的發育：在水晶體周圍生長，形成包括視網膜、虹膜和睫狀體在內的成熟眼球結構
- 視柄：連接視杯和前腦的視柄發育為視神經
- 間質分化：周圍的間質形成脈絡膜、角膜和鞏膜
無眼球症的分類與發病機制
Section titled “無眼球症的分類與發病機制”無眼球症根據發育障礙發生的時間分為三種類型。
| 分類 | 發生時期 | 特徵 |
|---|---|---|
| 原發性 | 視泡形成之前 | 罕見。通常為雙側。 |
| 繼發性 | 神經管形成期 | 繼發於前神經管異常。致死性。 |
| 續發性 | 視泡形成之後 | 由於視泡的繼發性變性。 |
多種轉錄因子和信號路徑參與眼球發育2)。
- OTX2：調節前腦特化，控制SIX3、RAX和PAX6的表現。與SOX2協同調節RAX。
- SIX3：抑制WNT訊息，活化PAX6和LHX2等眼區轉錄因子。
- PAX6：眼球發育的主調控因子。對水晶體基板和前基板區域的形成至關重要。
- BMP4：在LHX2的調控下誘導水晶體基板增厚。BMP4缺陷小鼠無法形成水晶體2)。
- 視黃酸路徑：誘導視泡內陷。STRA6、ALDH1A3、RARB等相關基因的突變導致眼球形成異常。
根據Goyal等人（2025）的綜述，細胞外基質（ECM）在眼球發育中也扮演重要角色。層粘連蛋白亞基的損傷導致眼球畸形，lumican（LUM）調節眼軸長度。IV型膠原突變影響視網膜色素上皮生長2)。
表觀遺傳學的參與
Section titled “表觀遺傳學的參與”除基因突變外，表觀遺傳修飾也參與無眼球症的發生2)。
- DNA甲基化：母親吸菸或葉酸缺乏會改變眼球發育重要基因的甲基化模式。
- 組蛋白修飾：EZH2和KMT2D等組蛋白甲基轉移酶的突變與包括眼球在內的發育障礙相關。
- 微小RNA：miR-204調節水晶體和視網膜發育的重要基因。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”基因診斷的進展
Section titled “基因診斷的進展”全外顯子組測序（WES）和全基因組測序（WGS）的普及使得傳統上難以檢測的罕見基因突變得以鑑定2)。
Harding等人（2023）對MAC隊列50例進行了分子診斷研究，通過靶向基因面板、WGS和微陣列CGH的綜合分析，在約33%的病例中鑑定出致病突變。還報告了新的基因型-表現型關聯，如EPHA2與小眼球症、FOXE3與聽力障礙和腎臟異常2)。
產前診斷的發展
Section titled “產前診斷的發展”將WES應用於產前超音波異常的精確檢測的嘗試正在進行中。即使在傳統核型分析或微陣列難以診斷的病例中，據報告WES可提供6.2%至57%的額外診斷2)。
幹細胞與再生醫學研究
Section titled “幹細胞與再生醫學研究”使用誘導性多能幹細胞（iPSC）的研究正在開闢新的治療可能性2)。
- 已開發出從iPSC分化誘導視網膜細胞和眼組織的技術
- 患者來源的iPSC模型可研究疾病特異性突變的影響
- 透過caspase-8抑制劑的藥理學方法嘗試抑制細胞凋亡
3D列印技術
Section titled “3D列印技術”利用電腦輔助設計（CAD）和3D列印製作眼模的工作流程已開發出來，有望實現個人化精準治療。
Q
是否應該接受無眼症的基因檢測？
A
基因檢測有助於闡明病因、預測併發症和遺傳諮詢。特別是當懷疑雙側或症候群性病例時，建議進行檢測1)。然而，約67%的病例即使使用當前技術也可能無法鑑定出致病突變，因此結果的解釋需要臨床遺傳學專家的參與。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”
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