SOX2
最常见的致病基因：占严重双侧病例的10-20%1)。
遗传方式：多为新生（de novo）杂合功能丧失突变。
SOX2无眼症综合征：可能伴有学习障碍、生长迟缓、癫痫、食管闭锁和泌尿生殖系统异常1)。
无眼球症
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是无眼球症？
Section titled “1. 什么是无眼球症？”无眼球症是一种严重的先天性眼球形成异常，表现为眼眶内完全缺乏眼球组织。每10万活产儿中发生0.6～4.2例1)。估计出生患病率约为3/10万2)。
临床上分为以下两种类型：
- 真性无眼球症：组织学上眼眶内完全无眼球组织。极为罕见。胚胎学上分为原发性无眼球（视窝未形成）、继发性无眼球（与前脑发育异常相关）和变性无眼球（视泡形成后变性消失）。
- 临床无眼球症：外观上眼球缺失，但存在微小的眼球组织残留5)。除原发性无眼球外，病理组织学上眼眶内可能发现外胚层组织，有时难以与极小小眼球症鉴别。
无眼球症与小眼球症构成连续谱系。小眼球症的眼眶内存在发育不全的眼球。临床上重度小眼球症与无眼球症的鉴别可能困难，需要影像学检查确认7)。
无眼球症可孤立发生，也可作为综合征的一部分。据报道53%～71%为双侧。全身异常合并率高，32%～93%的病例伴有其他器官异常2)。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”无眼球症是一种先天性疾病，因此患儿本身没有自觉症状。监护人会在出生时注意到眼球缺失。
- 视功能完全缺失：患侧无视力。
- 眼睑凹陷：伴有睑裂缩短和结膜囊狭窄5)。
- 面部不对称：单侧病例中，随着生长，患侧眼眶发育不全和面部不对称变得明显5)。
临床所见（医生检查确认的所见）
Section titled “临床所见（医生检查确认的所见）”出生后的临床所见如下：
- 睑裂缩短：结膜囊狭窄，眼眶结构凹陷。
- 红色反射（RRT）缺失：在新生儿筛查中检测为不对称或缺失1)。
- 眼眶发育不全：由于缺乏眼球的机械刺激，眼眶骨发育延迟。
- 对侧眼异常：单侧病例中，对侧眼可能伴有缺损、白内障、视神经发育不全等。
双侧病例中，可见凹陷的眼眶和中面部发育不全5)。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”无眼症的病因复杂，涉及遗传因素和环境因素。
已有超过90个基因被报道与无眼症和小眼症相关2)。主要致病基因如下。
OTX2
第二常见的致病基因：约3%的双侧无眼症病例中发现。
功能：编码调节视泡分化和视网膜形成的转录因子。
眼外表现：伴有垂体异常（生长激素缺乏）、学习障碍和脑结构异常6)。
其他重要基因包括：
- PAX6：眼睛发育的主控基因。突变主要与无虹膜症相关，但通过与SOX2的相互作用也导致无眼症
- BMP4：参与视网膜、晶状体和视泡形成。突变导致无眼症、垂体异常和多指（趾）畸形6)
- STRA6：参与视黄酸信号通路。突变可导致先天性心脏病、膈疝等1)
- RAX：约占遗传性无眼症和小眼症的2%1)
染色体异常如13三体、18三体、嵌合型9三体等与之相关1)。14q22q23微缺失综合征（Frias综合征）因BMP4和OTX2缺失而表现为无眼症和垂体异常6)。
根据Goyal等人（2025）的综述，无眼症和小眼症已有常染色体显性、常染色体隐性和X连锁的所有孟德尔遗传模式的报道。大多数病例因新生突变而散发发生2)。
已报道的宫内环境因素如下1)2)：
- 宫内感染：风疹、巨细胞病毒（CMV）、细小病毒B19、弓形虫等TORCH感染
- 营养缺乏：母体维生素A缺乏。动物实验证实，维生素A缺乏饮食可导致后代出现无眼症2)
- 药物/毒素暴露：沙利度胺、华法林、酒精、异维A酸
- 其他：高热、X线暴露
已知的流行病学风险因素如下：
- 高龄产妇（40岁及以上）
- 多胎妊娠
- 低出生体重
- 早产
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”无眼球症可在产前通过超声检查检出 1)。
- 超声检查：二维和三维超声可在孕早期末检测到眼球形成异常。三维反向面部成像可能比二维成像更具诊断优势 1)
- 胎儿MRI：当超声怀疑异常时，用作确诊检查。可详细评估眼球组织、视神经和眼外肌的存在情况 1)
- 遗传学检查：通过羊膜穿刺或绒毛膜取样（CVS）进行染色体分析或基因面板检测
然而，除非合并其他异常，否则产前超声很少能检出。
出生后的诊断按以下步骤进行。
- 新生儿检查：通过眼睑触诊确认眼球是否存在。红色反射试验（RRT）筛查很有用 1)
- 眼科评估：由小儿眼科医生进行详细检查。评估睑裂宽度、结膜囊大小及对侧眼情况。
- 影像学检查：超声检查评估眼眶内结构。CT/MRI筛查眼球内容物、视神经是否存在及中枢神经系统异常。
| 影像学检查 | 主要评估对象 | 特点 |
|---|---|---|
| 超声 | 眼球是否存在、眼轴长度 | 无创、简便 |
| MRI | 视神经、中枢神经系统异常 | 详细的软组织评估 |
| CT | 眼眶骨结构 | 骨性评估优越 |
MRI可确认眼球完全缺失和视神经发育不全。即使没有眼球，眼外肌也可能存在5)。
由于可能存在综合征，建议进行全面的遗传学精密检查1)。
- 染色体分析：核型分析、染色体微阵列（SNP阵列、CGH阵列）
- 下一代测序（NGS）：靶向基因面板或全外显子组测序（WES）。WES使得以前难以检测的罕见突变得以识别2)
- 家族史采集：包括父母的眼科评估
作为合并异常的筛查，进行以下检查：
- 脑部MRI：筛查垂体发育不全、海马畸形、下丘脑异常、胼胝体缺失等1)
- 肾脏超声：由于眼病和肾病的高并发率，推荐进行
- 听力检查：听觉脑干反应（ABR）
- 超声心动图：评估先天性心脏病1)
Alhubaishi等人（2024）报告了一例双侧先天性无眼球症，脑部MRI怀疑Dandy-Walker变异，并发现左肾盂扩张5)。该病例表明全身检查对于无眼球症的管理至关重要。
Q
无眼球症何时可以诊断？
A
出生前超声检查可能在妊娠12周左右检测到。然而，除非合并其他异常，否则产前诊断困难，多数在出生后临床检查中发现1)。MRI有助于确诊。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”无眼球症的治疗目的不是恢复视力，而是促进眼眶正常发育、维持面部对称性以及能够佩戴义眼。
眼眶扩大治疗
Section titled “眼眶扩大治疗”出生后早期干预至关重要。正常婴儿的眼球约为成人尺寸的70%，在出生后12个月内生长最快3)。如果在此期间眼眶缺乏机械刺激，眼眶发育会延迟，导致面部不对称。
结膜囊扩张器（Conformer）
Section titled “结膜囊扩张器（Conformer）”这是创伤最小的初始治疗，最好在出生后1-2周内开始3)。
- 将类似义眼形状的扩张器放置在结膜囊内。
- 随着儿童生长，逐步更换为更大的尺寸。
- 常用树脂材料（丙烯酸、硅胶）。
- 亲水性水凝胶材质的扩张器吸收组织液后自然膨胀，无需频繁更换。
Yamashita等人（2023）报道了一名2个月大的临床先天性无眼球患儿使用热塑性树脂夹板进行眼眶扩大。夹板随着生长逐步更换，5年后左右眼眶几乎没有差异，取得了良好效果3)。该报告显示了可在门诊简便制作的材料的有用性。
通常在放置结膜囊扩张器约2个月后考虑。
- 自体组织：真皮脂肪移植（DFG）倾向于随儿童生长而增大，具有减少手术次数的优点。
- 人工材料：使用羟基磷灰石、聚乙烯、丙烯酸树脂等多孔或非多孔材料。需要随着生长逐步更换。
Kato-Junior等人（2025）报道了一种新技术，将真皮脂肪移植与上眼睑皮肤移植相结合，用于三名单侧先天性无眼球患儿。在出生后一个月内进行手术的两例获得了更好的结果，显示了早期干预的重要性4)。
眼模
侵入性：低。可在门诊佩戴和更换。
开始时间：出生后1-2周为理想时间。
优点：非手术，可重复扩张。
缺点：需要频繁更换。严重病例可能效果不足。
眼眶植入物
侵入性：需要手术。
开始时间：眼模治疗数月后。
优点：永久性增加眼眶容积。DFG随生长而增大。
缺点：有暴露和感染风险。需要分阶段更换。
眼眶充分扩张后，佩戴义眼（外部假体）。出生后8个月后可能可以过渡到标准义眼3)。随着生长，每年需要调整约一次。为儿童安装义眼时，调整次数可能达到3次以上，调整期可能超过6个月。原则上，小眼球症的义眼不在保险报销范围内，家庭经济负担较大，需注意。
额外外科干预
Section titled “额外外科干预”为改善整体外观，可能会考虑以下附加手术。
- 眼睑外科矫正（上睑下垂、内翻等）
- 泪囊矫正
- 每年检查眼眶植入物
Q
义眼从几岁可以佩戴？
A
出生后早期开始使用眼模进行眼眶扩大治疗，待结膜囊充分发育后过渡到义眼。时间因病例而异，但有时从出生后8个月左右即可进行3)。义眼的大小需要随着成长定期调整。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”眼睛是通过一系列高度协调的步骤形成的，涉及来自神经外胚层、神经嵴细胞、中胚层和表面外胚层的组织。
正常眼球发育
Section titled “正常眼球发育”- 胚胎第4周：神经管的吻侧神经孔闭合，前脑的神经外胚层形成视泡
- 视泡→视杯：视泡诱导表面外胚层形成晶状体，自身内陷形成视杯
- 视杯的发育：在晶状体周围生长，形成包括视网膜、虹膜和睫状体在内的成熟眼球结构
- 视柄：连接视杯和前脑的视柄发育为视神经
- 间充质分化：周围的间充质形成脉络膜、角膜和巩膜
无眼球症的分类与发病机制
Section titled “无眼球症的分类与发病机制”无眼球症根据发育障碍发生的时间分为三种类型。
| 分类 | 发生时期 | 特征 |
|---|---|---|
| 原发性 | 视泡形成之前 | 罕见。通常为双侧。 |
| 继发性 | 神经管形成期 | 继发于前神经管异常。致死性。 |
| 续发性 | 视泡形成之后 | 由于视泡的继发性变性。 |
多种转录因子和信号通路参与眼球发育2)。
- OTX2：调节前脑特化，控制SIX3、RAX和PAX6的表达。与SOX2协同调节RAX。
- SIX3：抑制WNT信号，激活PAX6和LHX2等眼区转录因子。
- PAX6：眼球发育的主调控因子。对晶状体基板和前基板区域的形成至关重要。
- BMP4：在LHX2的调控下诱导晶状体基板增厚。BMP4缺陷小鼠无法形成晶状体2)。
- 视黄酸通路：诱导视泡内陷。STRA6、ALDH1A3、RARB等相关基因的突变导致眼球形成异常。
根据Goyal等人（2025）的综述，细胞外基质（ECM）在眼球发育中也起重要作用。层粘连蛋白亚基的损伤导致眼球畸形，lumican（LUM）调节眼轴长度。IV型胶原突变影响视网膜色素上皮生长2)。
表观遗传学的参与
Section titled “表观遗传学的参与”除基因突变外，表观遗传修饰也参与无眼球症的发生2)。
- DNA甲基化：母亲吸烟或叶酸缺乏会改变眼球发育重要基因的甲基化模式。
- 组蛋白修饰：EZH2和KMT2D等组蛋白甲基转移酶的突变与包括眼球在内的发育障碍相关。
- 微小RNA：miR-204调节晶状体和视网膜发育的重要基因。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”基因诊断的进展
Section titled “基因诊断的进展”全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS）的普及使得传统上难以检测的罕见基因突变得以鉴定2)。
Harding等人（2023）对MAC队列50例进行了分子诊断研究，通过靶向基因面板、WGS和微阵列CGH的综合分析，在约33%的病例中鉴定出致病突变。还报告了新的基因型-表型关联，如EPHA2与小眼球症、FOXE3与听力障碍和肾脏异常2)。
产前诊断的发展
Section titled “产前诊断的发展”将WES应用于产前超声异常的精确检测的尝试正在推进。据报道，即使在传统核型分析或微阵列难以诊断的病例中，WES也能提供6.2%至57%的额外诊断2)。
干细胞与再生医学研究
Section titled “干细胞与再生医学研究”利用诱导多能干细胞（iPSC）的研究正在开辟新的治疗可能性2)。
- 已开发出从iPSC分化诱导视网膜细胞和眼组织的技术
- 患者来源的iPSC模型可用于研究疾病特异性突变的影响
- 通过caspase-8抑制剂的药理学方法尝试抑制细胞凋亡
3D打印技术
Section titled “3D打印技术”利用计算机辅助设计（CAD）和3D打印制作眼模的工作流程已经开发出来，有望实现个性化精准治疗。
Q
是否应该接受无眼症的基因检测？
A
基因检测有助于阐明病因、预测并发症和遗传咨询。特别是当怀疑双侧或综合征性病例时，建议进行检测1)。然而，约67%的病例即使使用当前技术也可能无法鉴定出致病突变，因此结果的解读需要临床遗传学专家的参与。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”
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- Kato-Junior EM, Padovani CR, Meneghim RLFS, Schellini SA. Congenital anophthalmia treated with a dermis fat graft combined with a skin graft in the upper lid in early childhood. Saudi J Ophthalmol. 2025;39:275-277.
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