SOX2
最常见的致病基因：占严重双侧病例的10-20%1)。
遗传方式：多为新生（de novo）杂合功能丧失突变。
SOX2无眼症综合征：可能伴有学习障碍、生长迟缓、癫痫、食管闭锁和泌尿生殖系统异常1)。
无眼球症
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是无眼球症？
Section titled “1. 什么是无眼球症？”无眼球症是一种严重的先天性眼球形成异常，表现为眼眶内完全缺乏眼球组织。每10万活产儿中发生0.6～4.2例1)。估计出生患病率约为3/10万2)。
临床上分为以下两种类型：
- 真性无眼球症：组织学上眼眶内完全无眼球组织。极为罕见。胚胎学上分为原发性无眼球（视窝未形成）、继发性无眼球（与前脑发育异常相关）和变性无眼球（视泡形成后变性消失）。
- 临床无眼球症：外观上眼球缺失，但存在微小的眼球组织残留5)。除原发性无眼球外，病理组织学上眼眶内可能发现外胚层组织，有时难以与极小小眼球症鉴别。
无眼球症与小眼球症构成连续谱系。小眼球症的眼眶内存在发育不全的眼球。临床上重度小眼球症与无眼球症的鉴别可能困难，需要影像学检查确认7)。
无眼球症可孤立发生，也可作为综合征的一部分。据报道53%～71%为双侧。全身异常合并率高，32%～93%的病例伴有其他器官异常2)。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”无眼球症是一种先天性疾病，因此患儿本身没有自觉症状。监护人会在出生时注意到眼球缺失。
- 视功能完全缺失：患侧无视力。
- 眼睑凹陷：伴有睑裂缩短和结膜囊狭窄5)。
- 面部不对称：单侧病例中，随着生长，患侧眼眶发育不全和面部不对称变得明显5)。
临床所见（医生检查确认的所见）
Section titled “临床所见（医生检查确认的所见）”出生后的临床所见如下：
- 睑裂缩短：结膜囊狭窄，眼眶结构凹陷。
- 红色反射（RRT）缺失：在新生儿筛查中检测为不对称或缺失1)。
- 眼眶发育不全：由于缺乏眼球的机械刺激，眼眶骨发育延迟。
- 对侧眼异常：单侧病例中，对侧眼可能伴有缺损、白内障、视神经发育不全等。
双侧病例中，可见凹陷的眼眶和中面部发育不全5)。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”无眼症的病因复杂，涉及遗传因素和环境因素。
已有超过90个基因被报道与无眼症和小眼症相关2)。主要致病基因如下。
OTX2
第二常见的致病基因：约3%的双侧无眼症病例中发现。
功能：编码调节视泡分化和视网膜形成的转录因子。
眼外表现：伴有垂体异常（生长激素缺乏）、学习障碍和脑结构异常6)。
其他重要基因包括：
- PAX6：眼睛发育的主控基因。突变主要与无虹膜症相关，但通过与SOX2的相互作用也导致无眼症
- BMP4：参与视网膜、晶状体和视泡形成。突变导致无眼症、垂体异常和多指（趾）畸形6)
- STRA6：参与视黄酸信号通路。突变可导致先天性心脏病、膈疝等1)
- RAX：约占遗传性无眼症和小眼症的2%1)
染色体异常如13三体、18三体、嵌合型9三体等与之相关1)。14q22q23微缺失综合征（Frias综合征）因BMP4和OTX2缺失而表现为无眼症和垂体异常6)。
根据Goyal等人（2025）的综述，无眼症和小眼症已有常染色体显性、常染色体隐性和X连锁的所有孟德尔遗传模式的报道。大多数病例因新生突变而散发发生2)。
已报道的宫内环境因素如下1)2)：
- 宫内感染：风疹、巨细胞病毒（CMV）、细小病毒B19、弓形虫等TORCH感染
- 营养缺乏：母体维生素A缺乏。动物实验证实，维生素A缺乏饮食可导致后代出现无眼症2)
- 药物/毒素暴露：沙利度胺、华法林、酒精、异维A酸
- 其他：高热、X线暴露
已知的流行病学风险因素如下：
- 高龄产妇（40岁及以上）
- 多胎妊娠
- 低出生体重
- 早产
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”无眼球症可在产前通过超声检查检出 1)。
- 超声检查：二维和三维超声可在孕早期末检测到眼球形成异常。三维反向面部成像可能比二维成像更具诊断优势 1)
- 胎儿MRI：当超声怀疑异常时，用作确诊检查。可详细评估眼球组织、视神经和眼外肌的存在情况 1)
- 遗传学检查：通过羊膜穿刺或绒毛膜取样（CVS）进行染色体分析或基因面板检测
然而，除非合并其他异常，否则产前超声很少能检出。
出生后的诊断按以下步骤进行。
- 新生儿检查：通过眼睑触诊确认眼球是否存在。红色反射试验（RRT）筛查很有用 1)
- 眼科评估：由小儿眼科医生进行详细检查。评估睑裂宽度、结膜囊大小及对侧眼情况。
- 影像学检查：超声检查评估眼眶内结构。CT/MRI筛查眼球内容物、视神经是否存在及中枢神经系统异常。
| 影像学检查 | 主要评估对象 | 特点 |
|---|---|---|
| 超声 | 眼球是否存在、眼轴长度 | 无创、简便 |
| MRI | 视神经、中枢神经系统异常 | 详细的软组织评估 |
| CT | 眼眶骨结构 | 骨性评估优越 |
MRI可确认眼球完全缺失和视神经发育不全。即使没有眼球，眼外肌也可能存在5)。
由于可能存在综合征，建议进行全面的遗传学精密检查1)。
- 染色体分析：核型分析、染色体微阵列（SNP阵列、CGH阵列）
- 下一代测序（NGS）：靶向基因面板或全外显子组测序（WES）。WES使得以前难以检测的罕见突变得以识别2)
- 家族史采集：包括父母的眼科评估
作为合并异常的筛查，进行以下检查：
- 脑部MRI：筛查垂体发育不全、海马畸形、下丘脑异常、胼胝体缺失等1)
- 肾脏超声：由于眼病和肾病的高并发率，推荐进行
- 听力检查：听觉脑干反应（ABR）
- 超声心动图：评估先天性心脏病1)
Alhubaishi等人（2024）报告了一例双侧先天性无眼球症，脑部MRI怀疑Dandy-Walker变异，并发现左肾盂扩张5)。该病例表明全身检查对于无眼球症的管理至关重要。
Q
无眼球症何时可以诊断？
A
出生前超声检查可能在妊娠12周左右检测到。然而，除非合并其他异常，否则产前诊断困难，多数在出生后临床检查中发现1)。MRI有助于确诊。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”无眼球症的治疗目的不是恢复视力，而是促进眼眶正常发育、维持面部对称性以及能够佩戴义眼。
眼眶扩大治疗
Section titled “眼眶扩大治疗”出生后早期干预至关重要。正常婴儿的眼球约为成人尺寸的70%，在出生后12个月内生长最快3)。如果在此期间眼眶缺乏机械刺激，眼眶发育会延迟，导致面部不对称。
结膜囊扩张器（Conformer）
Section titled “结膜囊扩张器（Conformer）”这是创伤最小的初始治疗，最好在出生后1-2周内开始3)。
- 将类似义眼形状的扩张器放置在结膜囊内。
- 随着儿童生长，逐步更换为更大的尺寸。
- 常用树脂材料（丙烯酸、硅胶）。
- 亲水性水凝胶材质的扩张器吸收组织液后自然膨胀，无需频繁更换。
Yamashita等人（2023）报道了一名2个月大的临床先天性无眼球患儿使用热塑性树脂夹板进行眼眶扩大。夹板随着生长逐步更换，5年后左右眼眶几乎没有差异，取得了良好效果3)。该报告显示了可在门诊简便制作的材料的有用性。
通常在放置结膜囊扩张器约2个月后考虑。
- 自体组织：真皮脂肪移植（DFG）倾向于随儿童生长而增大，具有减少手术次数的优点。
- 人工材料：使用羟基磷灰石、聚乙烯、丙烯酸树脂等多孔或非多孔材料。需要随着生长逐步更换。
Kato-Junior等人（2025）报道了一种新技术，将真皮脂肪移植与上眼睑皮肤移植相结合，用于三名单侧先天性无眼球患儿。在出生后一个月内进行手术的两例获得了更好的结果，显示了早期干预的重要性4)。
眼模
侵入性：低。可在门诊佩戴和更换。
开始时间：出生后1-2周为理想时间。
优点：非手术，可重复扩张。
缺点：需要频繁更换。严重病例可能效果不足。
眼眶植入物
侵入性：需要手术。
开始时间：眼模治疗数月后。
优点：永久性增加眼眶容积。DFG随生长而增大。
缺点：有暴露和感染风险。需要分阶段更换。
眼眶充分扩张后，佩戴义眼（外部假体）。出生后8个月后可能可以过渡到标准义眼3)。随着生长，每年需要调整约一次。为儿童安装义眼时，调整次数可能达到3次以上，调整期可能超过6个月。原则上，小眼球症的义眼不在保险报销范围内，家庭经济负担较大，需注意。
额外外科干预
Section titled “额外外科干预”为改善整体外观，可能会考虑以下附加手术。
- 眼睑外科矫正（上睑下垂、内翻等）
- 泪囊矫正
- 每年检查眼眶植入物
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”眼睛是通过一系列高度协调的步骤形成的，涉及来自神经外胚层、神经嵴细胞、中胚层和表面外胚层的组织。
正常眼球发育
Section titled “正常眼球发育”- 胚胎第4周：神经管的吻侧神经孔闭合，前脑的神经外胚层形成视泡
- 视泡→视杯：视泡诱导表面外胚层形成晶状体，自身内陷形成视杯
- 视杯的发育：在晶状体周围生长，形成包括视网膜、虹膜和睫状体在内的成熟眼球结构
- 视柄：连接视杯和前脑的视柄发育为视神经
- 间充质分化：周围的间充质形成脉络膜、角膜和巩膜
无眼球症的分类与发病机制
Section titled “无眼球症的分类与发病机制”无眼球症根据发育障碍发生的时间分为三种类型。
| 分类 | 发生时期 | 特征 |
|---|---|---|
| 原发性 | 视泡形成之前 | 罕见。通常为双侧。 |
| 继发性 | 神经管形成期 | 继发于前神经管异常。致死性。 |
| 续发性 | 视泡形成之后 | 由于视泡的继发性变性。 |
多种转录因子和信号通路参与眼球发育2)。
- OTX2：调节前脑特化，控制SIX3、RAX和PAX6的表达。与SOX2协同调节RAX。
- SIX3：抑制WNT信号，激活PAX6和LHX2等眼区转录因子。
- PAX6：眼球发育的主调控因子。对晶状体基板和前基板区域的形成至关重要。
- BMP4：在LHX2的调控下诱导晶状体基板增厚。BMP4缺陷小鼠无法形成晶状体2)。
- 视黄酸通路：诱导视泡内陷。STRA6、ALDH1A3、RARB等相关基因的突变导致眼球形成异常。
根据Goyal等人（2025）的综述，细胞外基质（ECM）在眼球发育中也起重要作用。层粘连蛋白亚基的损伤导致眼球畸形，lumican（LUM）调节眼轴长度。IV型胶原突变影响视网膜色素上皮生长2)。
表观遗传学的参与
Section titled “表观遗传学的参与”除基因突变外，表观遗传修饰也参与无眼球症的发生2)。
- DNA甲基化：母亲吸烟或叶酸缺乏会改变眼球发育重要基因的甲基化模式。
- 组蛋白修饰：EZH2和KMT2D等组蛋白甲基转移酶的突变与包括眼球在内的发育障碍相关。
- 微小RNA：miR-204调节晶状体和视网膜发育的重要基因。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”基因诊断的进展
Section titled “基因诊断的进展”全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS）的普及使得传统上难以检测的罕见基因突变得以鉴定2)。
Harding等人（2023）对MAC队列50例进行了分子诊断研究，通过靶向基因面板、WGS和微阵列CGH的综合分析，在约33%的病例中鉴定出致病突变。还报告了新的基因型-表型关联，如EPHA2与小眼球症、FOXE3与听力障碍和肾脏异常2)。
产前诊断的发展
Section titled “产前诊断的发展”将WES应用于产前超声异常的精确检测的尝试正在推进。据报道，即使在传统核型分析或微阵列难以诊断的病例中，WES也能提供6.2%至57%的额外诊断2)。
干细胞与再生医学研究
Section titled “干细胞与再生医学研究”利用诱导多能干细胞（iPSC）的研究正在开辟新的治疗可能性2)。
- 已开发出从iPSC分化诱导视网膜细胞和眼组织的技术
- 患者来源的iPSC模型可用于研究疾病特异性突变的影响
- 通过caspase-8抑制剂的药理学方法尝试抑制细胞凋亡
3D打印技术
Section titled “3D打印技术”利用计算机辅助设计（CAD）和3D打印制作眼模的工作流程已经开发出来，有望实现个性化精准治疗。
Q
是否应该接受无眼症的基因检测？
A
基因检测有助于阐明病因、预测并发症和遗传咨询。特别是当怀疑双侧或综合征性病例时，建议进行检测1)。然而，约67%的病例即使使用当前技术也可能无法鉴定出致病突变，因此结果的解读需要临床遗传学专家的参与。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”
- Russo M, Palmeri S, Zucconi A, Vagge A, Arioni C. Management of anophthalmia, microphthalmia and coloboma in the newborn, shared care between neonatologist and ophthalmologist: a literature review. Italian journal of pediatrics. 2025;51(1):65. doi:10.1186/s13052-025-01882-3. PMID:40038803; PMCID:PMC11881466.
- Goyal S, Tibrewal S, Ratna R, Vanita V. Genetic and environmental factors contributing to anophthalmia and microphthalmia: Current understanding and future directions. World journal of clinical pediatrics. 2025;14(2):101982. doi:10.5409/wjcp.v14.i2.101982. PMID:40491727; PMCID:PMC11947877.
- Yamashita K, Yotsuyanagi T, Hamamoto Y, Gonda A, Kita A, Kitada A. Enlargement of the Eye Socket Early after Birth with an Ocular Prosthesis for Clinical Congenital Anophthalmia. Journal of plastic and reconstructive surgery. 2023;2(1):20-24. doi:10.53045/jprs.2021-0025. PMID:40386794; PMCID:PMC12078096.
- Kato-Junior EM, Padovani CR, Meneghim RLFS, Schellini SA. Congenital anophthalmia treated with a dermis fat graft combined with a skin graft in the upper lid in early childhood. Saudi journal of ophthalmology : official journal of the Saudi Ophthalmological Society. 2025;39(3):275-277. doi:10.4103/sjopt.sjopt_344_25. PMID:41179383; PMCID:PMC12578420.
- Kera J, Watal P, Ali SA.. Anophthalmia, Global Developmental Delay, and Severe Dysphagia in a Young Girl With 14q22q23 Microdeletion Syndrome. Cureus. 2021;13(7):e16395. doi:10.7759/cureus.16395. PMID:34408948; PMCID:PMC8362864.
- Dedushi K, Hyseni F, Musa J, Saliaj K, Vokshi V, Guy A, et al. A rare case of anophthalmia without any family history and antenatal risk factors. Radiology case reports. 2021;16(12):3772-3775. doi:10.1016/j.radcr.2021.09.001. PMID:34630815; PMCID:PMC8493492.
- Lu Y, Zhao JJ, He P. A 12 Week Fetus with Anophthalmia, Limb Anomalies and Infratemporal Teratoma. International journal of women’s health. 2024;16:41-46. doi:10.2147/IJWH.S441452. PMID:38222311; PMCID:PMC10788060.
- Rašić DM, Vasović DD, Knežević M. Primary Orbital Teratoma With Congenital Anophthalmia in a Neonate: A Rare Case With Histopathological and Radiological Correlation. Case reports in ophthalmological medicine. 2025;2025:5032089. doi:10.1155/crop/5032089. PMID:40657604; PMCID:PMC12253985.
- Chen D, Heher K. Management of the anophthalmic socket in pediatric patients. Current opinion in ophthalmology. 2004;15(5):449-53. doi:10.1097/01.icu.0000137855.45573.02. PMID:15625909.