L’anoftalmia (Anophthalmia) è una grave anomalia congenita della formazione dell’occhio caratterizzata dall’assenza completa di tessuto oculare nell’orbita. Si verifica con una frequenza da 0,6 a 4,2 ogni 100.000 nati1). La prevalenza stimata alla nascita è di circa 3/100.0002).
Clinicamente si distinguono due forme:
L’anoftalmia forma uno spettro continuo con la microftalmia (Microphthalmia). Nella microftalmia è presente un occhio ipoplasico nell’orbita. La distinzione clinica tra microftalmia grave e anoftalmia può essere difficile e richiede imaging7).
L’anoftalmia può verificarsi in forma isolata o come parte di una sindrome. Il 53-71% dei casi è bilaterale. Il tasso di anomalie sistemiche associate è elevato, interessando il 32-93% dei casi2).
L’anoftalmia è l’assenza completa di tessuto oculare. La microftalmia è la presenza di un occhio ipoplasico. Entrambe formano uno spettro continuo e la distinzione dalla microftalmia grave richiede imaging come la RM7).
L’anoftalmia è una malattia congenita, quindi il bambino stesso non presenta sintomi soggettivi. I genitori notano l’assenza del globo oculare alla nascita.
I segni clinici dopo la nascita sono i seguenti.
Nei casi bilaterali, si osservano orbite infossate e ipoplasia del terzo medio del viso5).
L’eziologia dell’anoftalmia è complessa e coinvolge sia fattori genetici che ambientali.
Oltre 90 geni sono stati associati all’anoftalmia e alla microftalmia2). I principali geni causali sono i seguenti:
SOX2
Gene causale più frequente: rappresenta il 10-20% dei casi bilaterali gravi1).
Modalità di trasmissione: per lo più mutazioni eterozigoti de novo con perdita di funzione.
Sindrome da anoftalmia SOX2: può associarsi a disturbi dell’apprendimento, ritardo della crescita, epilessia, atresia esofagea e anomalie urogenitali1).
OTX2
Secondo gene causale più frequente: presente in circa il 3% dei casi di anoftalmia bilaterale.
Funzione: codifica per un fattore di trascrizione che regola la differenziazione della vescicola ottica e la formazione della retina.
Manifestazioni extraoculari: anomalie ipofisarie (deficit dell’ormone della crescita), disturbi dell’apprendimento e anomalie della struttura cerebrale6).
Altri geni importanti includono:
Le anomalie cromosomiche come la trisomia 13, la trisomia 18 e la trisomia 9 a mosaico sono associate a queste condizioni 1). La sindrome da microdelezione 14q22q23 (sindrome di Frias) comporta delezioni di BMP4 e OTX2, causando anoftalmia e anomalie ipofisarie 6).
Secondo una revisione di Goyal et al. (2025), nell’anoftalmia e nella microftalmia sono state riportate tutte le modalità di ereditarietà mendeliana (autosomica dominante, autosomica recessiva e legata all’X). La maggior parte dei casi si verifica sporadicamente per mutazione de novo 2).
I seguenti fattori ambientali intrauterini sono stati riportati 1)2):
I seguenti fattori di rischio epidemiologici sono noti:
L’anoftalmia può essere rilevata prima della nascita mediante ecografia 1).
Tuttavia, a meno che non siano presenti altre anomalie, è raro che l’anoftalmia venga rilevata dall’ecografia prenatale.
La diagnosi dopo la nascita viene effettuata secondo i seguenti passaggi.
| Esami di imaging | Principali obiettivi di valutazione | Caratteristiche |
|---|---|---|
| Ecografia | Presenza del bulbo oculare e lunghezza assiale | Non invasiva e semplice |
| RM | Nervo ottico e anomalie del SNC | Valutazione dettagliata dei tessuti molli |
| TC | Struttura ossea orbitaria | Eccellente per la valutazione ossea |
La RM conferma l’assenza completa del bulbo oculare e l’ipoplasia del nervo ottico. I muscoli extraoculari possono essere presenti anche in assenza del bulbo oculare 5).
A causa della possibilità di una forma sindromica, si raccomanda un esame genetico completo 1).
Per lo screening di anomalie associate si eseguono i seguenti esami:
Alhubaishi et al. (2024) hanno riportato un caso di anoftalmia congenita bilaterale in cui la risonanza magnetica cerebrale ha sospettato una variante di Dandy-Walker e si è riscontrata una dilatazione della pelvi renale sinistra 5). Questo caso dimostra l’importanza di una ricerca sistemica nella gestione dell’anoftalmia.
Può talvolta essere rilevata prima della nascita tramite ecografia a partire da circa 12 settimane di gestazione. Tuttavia, in assenza di altre anomalie, la diagnosi prenatale è difficile e la maggior parte dei casi viene scoperta all’esame clinico dopo la nascita 1). La risonanza magnetica è utile per la diagnosi definitiva.
Il trattamento dell’anoftalmia non mira al recupero della vista, ma a promuovere il normale sviluppo dell’orbita, mantenere la simmetria facciale e consentire l’uso di una protesi oculare.
L’intervento precoce è essenziale. Il bulbo oculare di un neonato normale è circa il 70% delle dimensioni adulte e cresce più rapidamente nei primi 12 mesi di vita 3). Se in questo periodo manca la stimolazione meccanica dell’orbita, lo sviluppo orbitario viene ritardato, causando asimmetria facciale.
È il trattamento iniziale meno invasivo, idealmente iniziato entro 1-2 settimane dalla nascita 3).
Yamashita et al. (2023) hanno riportato l’espansione orbitaria mediante una stecca in resina termoplastica in un neonato di 2 mesi con anoftalmia congenita clinica. La stecca è stata sostituita gradualmente in base alla crescita e dopo 5 anni è stato ottenuto un buon risultato con orbite quasi simmetriche 3). Ciò dimostra l’utilità di un materiale facilmente realizzabile in regime ambulatoriale.
Viene considerato circa 2 mesi dopo l’introduzione del conformatore.
Kato-Junior et al. (2025) hanno riportato una nuova tecnica che combina l’innesto dermo-adiposo con un innesto cutaneo della palpebra superiore in tre bambini con anoftalmia congenita unilaterale. I due casi operati entro il primo mese di vita hanno mostrato risultati migliori, sottolineando l’importanza dell’intervento precoce 4).
Conformatore
Invasività : Bassa. Può essere applicato e sostituito ambulatorialmente.
Inizio : Idealmente a 1-2 settimane di vita.
Vantaggi : Non chirurgico e consente espansioni ripetute.
Svantaggi : Richiede sostituzioni frequenti. Può essere insufficiente nei casi gravi.
Impianto orbitario
Invasività : Richiede un intervento chirurgico.
Inizio : Alcuni mesi dopo il trattamento con conformatore.
Vantaggi : Aumento permanente del volume orbitario. Il DFG cresce con la crescita.
Svantaggi : Rischio di esposizione e infezione. Necessità di sostituzioni graduali.
Dopo che l’orbita è stata sufficientemente espansa, viene applicata una protesi oculare esterna. Il passaggio a una protesi standard può essere possibile dopo gli 8 mesi di vita3). Con la crescita è necessario un aggiustamento circa una volta all’anno. Nell’introduzione della protesi nei bambini, il numero di aggiustamenti può essere di 3 o più, e il periodo di aggiustamento può superare i 6 mesi. In linea di principio, le protesi per microftalmia non sono coperte dall’assicurazione sanitaria, e occorre considerare l’onere finanziario significativo per la famiglia.
Per migliorare l’aspetto estetico generale, possono essere presi in considerazione i seguenti interventi aggiuntivi:
Il trattamento di espansione orbitale con conformatore viene iniziato precocemente dopo la nascita e, dopo un sufficiente sviluppo del sacco congiuntivale, si passa alla protesi oculare. I tempi variano a seconda del caso, ma può essere possibile a partire da circa 8 mesi dopo la nascita3). La dimensione della protesi oculare deve essere regolarmente adattata alla crescita.
L’occhio si forma attraverso una serie di fasi altamente coordinate che coinvolgono tessuti derivati dal neuroectoderma, dalle creste neurali, dal mesoderma e dall’ectoderma superficiale.
L’anoftalmia è classificata in tre tipi in base al periodo in cui si verifica il disturbo dello sviluppo.
| Classificazione | Periodo di insorgenza | Caratteristiche |
|---|---|---|
| Primaria | Prima della formazione della vescicola ottica | Rara. Di solito bilaterale |
| Secondaria | Periodo di formazione del tubo neurale | Secondaria a un’anomalia del tubo neurale anteriore. Letale |
| Terziaria | Dopo la formazione della vescicola ottica | Dovuta a degenerazione secondaria della vescicola ottica |
Lo sviluppo oculare coinvolge molteplici fattori di trascrizione e vie di segnalazione2).
Secondo la revisione di Goyal et al. (2025), anche la matrice extracellulare (ECM) gioca un ruolo importante nello sviluppo oculare. Le alterazioni delle subunità della laminina causano malformazioni oculari, e la lumicana (LUM) regola la lunghezza assiale dell’occhio. Le mutazioni del collagene di tipo IV influenzano la crescita dell’epitelio pigmentato retinico2).
Oltre alle mutazioni genetiche, anche le modificazioni epigenetiche sono coinvolte nello sviluppo dell’anoftalmia2).
La diffusione del sequenziamento dell’intero esoma (WES) e del sequenziamento dell’intero genoma (WGS) ha permesso l’identificazione di rare mutazioni genetiche precedentemente difficili da rilevare2).
Harding et al. (2023), in uno studio di diagnosi molecolare su 50 casi della coorte MAC, hanno identificato mutazioni patogene in circa il 33% dei casi mediante un’analisi completa che includeva un pannello di geni target, WGS e CGH su microarray. Sono state anche riportate nuove correlazioni genotipo-fenotipo, come l’associazione di EPHA2 con la microftalmia e di FOXE3 con perdita dell’udito e anomalie renali2).
Si stanno compiendo tentativi di applicare il WES come test di precisione per le anomalie ecografiche prenatali. Anche in casi difficili da diagnosticare con la cariotipizzazione tradizionale o il microarray, il WES consentirebbe una diagnosi aggiuntiva nel 6,2-57% dei casi 2).
La ricerca che utilizza cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) sta aprendo nuove possibilità terapeutiche 2).
È stato sviluppato un flusso di lavoro per la fabbricazione di conformatori tramite progettazione assistita da computer (CAD) e stampa 3D, che promette trattamenti personalizzati e precisi.
I test genetici sono utili per chiarire l’eziologia, prevedere le complicanze e la consulenza genetica. Sono particolarmente raccomandati in caso di sospetta forma bilaterale o sindromica 1). Tuttavia, in circa il 67% dei casi non viene identificata una mutazione patogena nemmeno con le tecnologie attuali, e l’interpretazione dei risultati richiede il coinvolgimento di un genetista clinico.
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