Ipoplasia del nervo ottico (ONH)

Punti chiave a colpo d’occhio

Punti essenziali di questa malattia

• L’ipoplasia del nervo ottico (ONH) è l’anomalia congenita del nervo ottico più frequente, caratterizzata da una riduzione del numero di assoni ottici.
• Unilaterale o bilaterale, si associa frequentemente ad anomalie strutturali del sistema nervoso centrale (circa il 90%) e a disturbi del neurosviluppo (circa il 70%).
• La displasia setto-ottica (SOD, sindrome di de Morsier) viene diagnosticata in presenza di almeno due dei tre elementi: ONH, ipofunzione ipofisaria e assenza del setto pellucido.
• Il segno del doppio anello all’oftalmoscopia è un indizio diagnostico; sono indispensabili una RMN cerebrale e uno screening endocrino.
• L’acuità visiva varia da normale all’assenza di percezione luminosa, dipendendo dalla densità del fascio papillo-maculare.
• Le anomalie endocrine possono manifestarsi tardivamente, richiedendo una terapia sostitutiva a lungo termine con ormone della crescita, ormoni tiroidei e corticosteroidi.
• L’ipoplasia del nervo ottico di per sé non è progressiva in assenza di glaucoma, ma è importante un follow-up a lungo termine multidisciplinare.

1. Cos’è l’ipoplasia del nervo ottico?

L’ipoplasia del nervo ottico (ONH) è l’anomalia congenita del nervo ottico più frequente, caratterizzata da una riduzione del numero di assoni ottici. Può essere unilaterale o bilaterale e accompagnarsi a difetti delle strutture cerebrali mediane.

Descritta istologicamente per la prima volta da Briere nel 1877, la descrizione clinica fu fornita da Reeves nel 1941. Nel 1956 de Morsier riportò l’associazione con l’assenza del setto pellucido, nota come sindrome di de Morsier (displasia setto-ottica, SOD). Nel 1970 Hoyt et al. pubblicarono descrizioni cliniche dettagliate, ampliando il riconoscimento di questa malattia.

La SOD viene diagnosticata quando sono presenti almeno due dei seguenti tre elementi³⁾⁶⁾:

• ONH (unilaterale o bilaterale)
• Ipofunzione ipofisaria
• Anomalie delle strutture cerebrali mediane (assenza del setto pellucido, agenesia del corpo calloso, ecc.)

La prevalenza della SOD è stimata in circa 1/10.000 nati²⁾⁶⁾. Dal punto di vista epidemiologico, è la terza causa di deficit visivo nei bambini di età inferiore a 3 anni. In Inghilterra è stata riportata una prevalenza di 10,9 per 100.000 abitanti, in Svezia di 17,3.

In uno studio di 16 casi presso l’Università di Niigata in Giappone, l’età mediana alla prima diagnosi era di 2,4 anni, 12/16 (75%) erano femmine e 11/16 (69%) erano bilaterali ¹⁾.

Una forma grave è l’aplasia del nervo ottico (optic nerve aplasia). La papilla e i vasi retinici sono completamente assenti e non c’è percezione luminosa.

L’ipoplasia segmentale superiore del nervo ottico (superior segmental optic hypoplasia; SSOH) è una forma speciale in cui solo le fibre nervose ottiche superiori sono ipoplasiche, ed è stata segnalata un’associazione con il diabete materno. La prevalenza in Giappone è di circa lo 0,3%. Non ci sono differenze di sesso.

Q Qual è la differenza tra ONH e SOD?

A

L’ONH si riferisce a un’anomalia morfologica isolata del nervo ottico. La SOD è una sindrome che soddisfa almeno due dei tre criteri: ONH, insufficienza ipofisaria e anomalie cerebrali della linea mediana. L’ONH è una componente della SOD. Secondo un rapporto, circa il 37,5% dei pazienti con ONH soddisfa i criteri diagnostici per la SOD ¹⁾.

2. Principali sintomi e segni clinici

Fotografia del fundus di ipoplasia del nervo ottico. Occhio sinistro che mostra una piccola papilla ottica e un alone peripapillare a doppio contorno.

Mujahid M, et al. Superior Segmental Optic Nerve Hypoplasia: A Case Report and Literature Review. Cureus. 2026. Figure 1. PMCID: PMC12906824. License: CC BY.

Immagine comparativa di fotografie del fundus: il pannello sinistro mostra una papilla ottica piccola con un alone peripapillare a doppio contorno. Si osservano la riduzione papillare e l’alone a doppio contorno, tipici dell’ipoplasia del nervo ottico, in particolare della forma segmentale.

Sintomi soggettivi

L’acuità visiva nell’ONH varia da normale a assenza di percezione luminosa. Nella maggior parte dei casi è inferiore a 0,1 e dipende dalla densità del fascio papillomaculare. L’ipoplasia del nervo ottico differisce da altre anomalie congenite della papilla in questo aspetto: anche se la macula è formata, il grado di sviluppo del fascio di fibre nervose papillomaculari varia, portando a un’ampia gamma di acuità visiva da 1,0 a molto bassa.

• Riduzione dell’acuità visiva : il grado varia, alcuni casi mantengono un’acuità normale.
• Difetti del campo visivo : possono verificarsi difetti localizzati nasali e inferiori. Nei casi unilaterali o bilaterali con acuità relativamente buona, può essere rilevata una tendenza all’emianopsia bitemporale.
• RAPD (difetto pupillare afferente relativo) : osservato nei casi unilaterali o asimmetrici.
• Nistagmo : nei casi bilaterali, insorge a 1-3 mesi dopo la nascita. Spesso accompagnato da nistagmo pendolare o a dondolo.
• Strabismo : nei casi bilaterali, spesso compare entro 1 anno di età.

Secondo i dati giapponesi, una scarsa acuità visiva è stata osservata in 11/16 casi (69%), strabismo in 8/16 casi (50%) e nistagmo in 5/16 casi (31%)¹⁾.

Reperti clinici (reperti confermati dal medico durante la visita)

All’oftalmoscopia si osservano reperti caratteristici.

• Papilla ottica: pallida o grigia, circa la metà delle dimensioni normali.
• Segno del doppio anello (anello pigmentato): doppio anello attorno a una piccola papilla, con un anello interno pallido (lamina cribrosa) e un anello esterno (strato pigmentato coroideale). Questo segno è specifico di questa malattia. È il risultato della riduzione della papilla dovuta alla diminuzione dei fasci di fibre nervose, per cui l’area che avrebbe dovuto essere la papilla appare come un anello.
• Rapporto DM/DD: rapporto tra la distanza papilla-fovea (DM) e il diametro papillare (DD). ≥ 3 è sospetto, ≥ 4 è elevato. ≥ 3,2 indica una micropapilla. Per il rapporto DD/DM, un valore < 0,35 è indicativo.
• Tortuosità venosa retinica: se presente, suggerisce una concomitante anomalia endocrina.
• Reperti OCT: assottigliamento dello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL), dello strato delle cellule gangliari (GCL) e dello strato plessiforme interno (IPL).
• Vasi retinici: il decorso è quasi normale, ma in alcuni casi il calibro vasale è ristretto.

I principali reperti oculari e la frequenza delle complicanze sistemiche sono mostrati di seguito.

Reperto	Frequenza
Anomalie strutturali del SNC	Circa 90%
Disturbi del neurosviluppo	Circa 70%
Disfunzione ipotalamica (bilaterale)	81%
Disfunzione ipotalamica (unilaterale)	69%
Ritardo dello sviluppo (bilaterale)	78%

Q È necessaria una valutazione sistemica anche in caso di ONH unilaterale?

A

Anche in caso di unilateralità, la disfunzione ipotalamica è presente nel 69% dei casi e anomalie cerebrali sono presenti nel 18,2% dei pazienti asintomatici¹⁾. La RMN e lo screening endocrinologico sono obbligatori anche in caso di unilateralità.

3. Cause e fattori di rischio

La patologia dell’ONH è una disgenesia delle cellule gangliari retiniche (RGC) e delle fibre nervose. Esistono due ipotesi: la teoria della disgenesia e quella della degenerazione retrograda. È stata proposta anche un’ipotesi che considera l’ischemia del chiasma e del nervo ottico dovuta a disturbi vascolari dell’arteria cerebrale anteriore come eziologia.

La maggior parte dei casi è sporadica²⁾³⁾.

Fattori genetici

Le seguenti mutazioni genetiche possono essere coinvolte.

• HESX1: coinvolto nello sviluppo del proencefalo e dell’ipofisi. I portatori di mutazione rappresentano meno dell’1% di tutti i casi di SOD⁷⁾.
• PAX6, SOX2, OTX2: fattori di trascrizione coinvolti nello sviluppo dell’occhio e del cervello.

Fattori ambientali

• Parto in giovane età (in particolare primo parto in madre giovane)
• Diabete materno: particolarmente associato a SSOH
• Parto pretermine
• Esposizione a farmaci: fenitoina, chinino, LSD, alcol

Nota sulle malattie congenite

La causa dell’ONH è spesso sconosciuta e solo in pochi casi vengono identificati fattori genetici. Sono stati riportati fattori di rischio ambientali, ma non esiste un metodo consolidato per prevenire completamente l’insorgenza dell’ONH. Si raccomanda un adeguato controllo glicemico durante la gravidanza e l’evitamento di farmaci.

4. Diagnosi e metodi di esame

La diagnosi di ONH si basa sui reperti oftalmoscopici e viene combinata con imaging e screening endocrinologico.

Esame oftalmoscopico

La conferma del segno del doppio anello è il primo passo diagnostico. Un rapporto DM/DD ≥ 3 (≥ 3,2 per papilla piccola) è un punto di riferimento.

Diagnostica per immagini

• RM: raccomandata per tutti i pazienti con ONH. Valuta l’assenza del setto pellucido, la morfologia del corpo calloso e le dimensioni e la forma dell’ipofisi.
  • Segno di pointing down: deviazione verso il basso del chiasma ottico. Caratteristico della SOD³⁾.
  • La larghezza normale del chiasma ottico è di 11,13–16,92 mm, e un’area della sezione trasversale del nervo ottico ≤ 4,0 mm² indica atrofia³⁾.
• OCT: misurazione dello spessore dello strato di fibre nervose retiniche peripapillari (cpRNFL). Consente una quantificazione oggettiva dell’assottigliamento.

In uno studio su pazienti giapponesi, sono state riscontrate anomalie cerebrali nel 43,8% dei casi e SOD nel 37,5%. È interessante notare che nel 18,2% dei pazienti asintomatici erano presenti anomalie cerebrali ¹⁾. Inoltre, in 2 dei 3 pazienti con ipofunzione ipofisaria, la RM mostrava una morfologia ipofisaria normale ¹⁾.

Screening endocrino

Per tutti i pazienti con ONH si raccomandano i seguenti esami.

• Cortisolo
• TSH (ormone tireostimolante), FT4 (tiroxina libera)
• IGF-1 (fattore di crescita insulino-simile 1), IGFBP-3
• LH (ormone luteinizzante), FSH (ormone follicolo-stimolante)

Diagnosi differenziale

È necessaria la diagnosi differenziale con le seguenti malattie.

• Atrofia ottica: degenerazione assonale acquisita. Si presenta con pallore papillare, ma senza segno del doppio anello.
• Coloboma del nervo ottico: escavazione papillare dovuta a chiusura incompleta della fessura embrionale.
• Sindrome di Morning Glory: papilla allargata a forma di petalo.
• Sindrome del disco inclinato: inclinazione asimmetrica della papilla.
• Neuropatia ottica glaucomatosa: caratterizzata da un aumento dell’escavazione della papilla ottica. I punti chiave per la differenziazione sono che nell’ONH non si verificano cambiamenti del campo visivo nel tempo e che il pattern del difetto dello strato di fibre nervose retiniche è diverso. Se possibile, misurare regolarmente lo spessore della RNFL con OCT per verificare la presenza o l’assenza di cambiamenti.

Q È possibile avere un'anomalia endocrina anche se la risonanza magnetica è normale?

A

Sì, è possibile. In uno studio su pazienti giapponesi, 2 dei 3 pazienti con insufficienza ipofisaria avevano una RM normale ¹⁾. Indipendentemente dai risultati della RM, lo screening endocrino dovrebbe essere eseguito in tutti i pazienti.

5. Trattamento standard

Non esiste un trattamento curativo per l’ONH stesso. La gestione si concentra sull’ottimizzazione della funzione visiva e sulla gestione delle complicanze sistemiche (in particolare le anomalie endocrine). È essenziale la collaborazione di un team multidisciplinare (oculistica, endocrinologia, pediatria, neurologia, riabilitazione). Si raccomanda una valutazione della crescita ogni sei mesi e della funzione visiva una volta all’anno.

Gestione della funzione visiva

• Correzione refrattiva : Nei bambini, la correzione precoce degli errori refrattivi è importante. In caso di nistagmo, provare la correzione refrattiva con occhiali o lenti a contatto.
• Chirurgia dello strabismo : Se è presente strabismo concomitante, viene eseguita la chirurgia dello strabismo incentrata sulla recessione. Può essere presa in considerazione anche la chirurgia dei muscoli extraoculari per il nistagmo.

Terapia sostitutiva endocrina

Ormone della crescita

Frequenza : Necessario in circa il 70% dei pazienti con ONH.

Indicazione : Iniziare in caso di deficit confermato di ormone della crescita.

Ormone tiroideo

Frequenza : Necessario in circa il 43% dei pazienti.

Indicazione : Iniziare la sostituzione in caso di anomalie di TSH e FT4.

Ormone corticosteroideo (cortisolo)

Frequenza: necessaria in circa il 27% dei casi.

Attenzione: l’insufficienza surrenalica può essere fatale in situazioni di stress. L’istruzione sullo stress-dosing (aumento del dosaggio in caso di febbre/intervento chirurgico) è indispensabile ⁵⁾.

Ormone antidiuretico

Frequenza: circa il 5% sviluppa diabete insipido.

Attenzione: una correzione rapida del sodio può causare convulsioni. La velocità di correzione deve essere inferiore a 0,5 mEq/L/h ⁴⁾.

Nei casi adulti, sono stati riportati regimi sostitutivi come levotiroxina 137 µg, desmopressina, idrocortisone 10 mg (mattina)/7,5 mg (sera) ²⁾.

Punti di attenzione nella gestione endocrina

• Le anomalie endocrine possono essere asintomatiche nell’infanzia ma manifestarsi successivamente con la crescita. È obbligatoria una valutazione regolare a lungo termine ¹⁾.
• In caso di insufficienza surrenalica, l’aumento di idrocortisone (stress-dosing) durante stress come infezioni, traumi o interventi chirurgici può essere vitale ⁵⁾.
• Nella gestione del diabete insipido, la velocità di correzione dell’ipernatriemia deve essere rigorosamente rispettata. Una correzione rapida può causare convulsioni o edema cerebrale ⁴⁾.

Prognosi

L’ipoplasia del nervo ottico di per sé non è progressiva in assenza di glaucoma. In assenza di glaucoma, si devono evitare colliri o interventi chirurgici per abbassare la pressione intraoculare. Tuttavia, le anomalie endocrine possono comparire o peggiorare nel tempo, quindi è indispensabile un follow-up a lungo termine ¹⁾. Una diagnosi precoce e l’inizio della terapia ormonale sostitutiva entro i 3 anni di età nei casi necessari prevengono le sequele, quindi è importante tenere presente questa malattia anche nei casi unilaterali e non trascurarla.

Q La vista peggiorerà in futuro?

A

L’ipoplasia del nervo ottico di per sé non è progressiva e, in assenza di glaucoma, la vista spesso rimane stabile. Tuttavia, le anomalie endocrine possono comparire successivamente, quindi è importante continuare una valutazione sistemica regolare.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza

L’essenza dell’ONH è una diminuzione dello strato di fibre nervose retiniche (RNFL) e delle cellule gangliari, con scarso effetto sugli strati esterni della retina. Esistono due ipotesi principali sul meccanismo di insorgenza.

• Ipotesi di anomalia dello sviluppo: Un difetto di differenziazione e migrazione delle cellule gangliari retiniche durante il periodo embrionale impedisce la formazione sufficiente degli assoni del nervo ottico.
• Ipotesi di degenerazione retrograda: Degenerazione assonale retrograda associata ad anomalie strutturali del sistema nervoso centrale (assenza del setto pellucido, agenesia del corpo calloso, ecc.).

Esiste anche l’ipotesi che l’ischemia della regione del chiasma ottico e del nervo ottico dovuta a un disturbo vascolare dell’arteria cerebrale anteriore sia coinvolta.

Meccanismo delle complicanze sistemiche

La disfunzione ipotalamica si osserva nel 69% dei casi di ONH unilaterale e nell’81% dei casi bilaterali. L’ipofisi e il nervo ottico sono vicini dal punto di vista dello sviluppo e si ritiene che lo stesso disturbo dello sviluppo colpisca entrambi.

Il ritardo dello sviluppo si osserva nel 75% di tutti i casi, con una frequenza maggiore nei casi bilaterali (78%) rispetto a quelli unilaterali (39%).

SOD plus e il suo significato

Il SOD plus è una condizione che, oltre al SOD classico, include displasie corticali (polimicrogiria, schizencefalia, ecc.) e secondo alcuni rapporti è più frequente del SOD classico⁷⁾. La prognosi neuroevolutiva è peggiore e anche il rischio di epilessia è più elevato.

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7. Ricerca recente e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: si prega di leggere attentamente

Il contenuto seguente è attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non fa parte del trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Si tratta di informazioni di riferimento per i professionisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

Studio clinico su Setmelanotide

Come terapia farmacologica per l’obesità associata a SOD, è in corso uno studio clinico (NCT06760546) su setmelanotide, un agonista del recettore della melanocortina 4 (MC4R)²⁾. L’obesità ipotalamica riduce significativamente la qualità della vita dei pazienti con SOD, pertanto è considerata una nuova opzione terapeutica.

Nuovi approcci all’intervento endocrino

Nei neonati SOD con glicemia normale, sono state riportate la gestione del micropene e del criptorchidismo con terapia a base di testosterone (25 mg IM, 1 volta al mese per 3 mesi) e tentativi di terapia con FSH ricombinante ⁵⁾. Questi approcci mostrano il potenziale di un intervento precoce di sostituzione endocrina, ma l’efficacia e la sicurezza a lungo termine non sono ancora state stabilite.

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8. Riferimenti

1. Kiyokawa M, Ueki S, Hatase T, Hanyu T, Fukuchi T. The Prevalence of Brain Abnormalities in Japanese Patients with Optic Nerve Hypoplasia. Neuro-Ophthalmology. 2021;45(4):265-270.
2. Swami A, Sharma M, VanDyke L. Hypopituitarism and Other Endocrinopathies as a Consequence of Septo-Optic Dysplasia. Cureus. 2025;17(4):e82329.
3. Suwal S, Khatiwada A, Lamichhane S, Ghimire P, KC S. Exploring the diverse imaging spectrum of Septo-optic dysplasia: A case series. Radiol Case Rep. 2025;20:384-390.
4. Oyadiran OO, Gonzalez N, Khiami A. Hypernatremia in an Infant: A Case of Septo-Optic Dysplasia. Cureus. 2021;13(1):e12450.
5. Palorath A, Kharode I. Septo-Optic Dysplasia Diagnosed in a Newborn Infant with Normoglycemia. Case Rep Pediatr. 2021;2021:4836030.
6. Aliu E, Musa J, Parisapogu A, et al. Septo-optic dysplasia in an infant. Radiol Case Rep. 2022;17:3147-3150.
7. Reyes A, Galvis J, Estupinan Y. Septo-optic dysplasia plus: A case report. Biomedica. 2024;44:451-459.