La neurofibromatosi di tipo 1 (NF1), nota anche come malattia di von Recklinghausen, è una malattia ereditaria autosomica dominante (facomatosi) caratterizzata da multipli neurofibromi cutanei e nervosi, macchie pigmentarie caratteristiche (macchie caffellatte) e varie manifestazioni ossee e oculari. Il gene responsabile, NF1, si trova sul cromosoma 17q11.2 e codifica per la neurofibromina, una proteina oncosoppressore.
La NF1 è una delle malattie classificate tra le facomatosi, che colpiscono contemporaneamente pelle, sistema nervoso e occhi. È stato dimostrato che NF1 e NF2 sono malattie completamente diverse e non devono essere confuse.
Le complicanze oculari includono noduli di Lisch dell’iride, glioma del nervo ottico, glaucoma e neurofibromi palpebrali e orbitali, che si verificano frequentemente. In particolare, i noduli di Lisch sono presenti in oltre il 90% dei pazienti con NF1 e costituiscono uno dei criteri diagnostici NIH, pertanto l’oculista svolge un ruolo importante nella diagnosi definitiva della NF1. Si tratta di una malattia progressiva i cui reperti aumentano con l’età, ed è essenziale una gestione oculistica continua fin dall’infanzia.
La NF1 si verifica con una frequenza di 1 su 3.000 persone. Il reperto oculare più comune è il nodulo di Lisch dell’iride, presente in oltre il 90% dei pazienti con NF1. Il glioma del nervo ottico complica circa il 15% dei casi e nei pazienti con macchie caffè-latte sulla palpebra, il glaucoma complica circa il 50% dei casi.
I sintomi soggettivi correlati alle complicanze oculari della NF1 variano a seconda del tipo di lesione associata.
Noduli di Lisch dell'iride
Definizione : amartoma dei melanociti dello stroma dell’iride.
Caratteristiche : piccoli noduli marrone chiaro, a bordi netti, multipli. Osservati al microscopio a lampada a fessura.
Frequenza e significato : Presente in oltre il 90% dei casi di NF1. La presenza di due o più macchie soddisfa un criterio diagnostico NIH. Non influisce direttamente sulla vista.
Glioma del nervo ottico
Frequenza : Si verifica in circa il 15% dei pazienti con NF1 (glioma delle vie ottiche).
Decorso : Spesso asintomatico. Nei casi progressivi, l’atrofia del nervo ottico porta a deficit visivi e difetti del campo visivo. Possibile infiltrazione del chiasma.
Patologia : Astrocitoma pilocitico di basso grado (grado I OMS).
Glaucoma
Frequenza : Associato al 50% dei casi con macchie caffellatte sulla palpebra. Nei bambini causa buftalmo. Spesso unilaterale.
Meccanismo : Disgenesia dell’angolo, chiusura dell’angolo per ispessimento del corpo ciliare e della coroide, infiltrazione dell’angolo da neurofibromi, anomalie dell’angolo associate a ectropion uveale.
Classificazione : Nelle linee guida per il glaucoma (5a edizione) è classificato come «glaucoma associato a malattie sistemiche congenite»1).
Lesioni palpebrali e orbitarie
Neurofibroma plessiforme palpebrale : Causa ptosi meccanica. Può deformare la palpebra a «sacco».
Tumore orbitario : Meningioma del nervo ottico, glioma del nervo ottico, neurofibroma intraorbitario → esoftalmo. Il tipo diffuso infiltra il grasso orbitario e i muscoli extraoculari.
Deformità facciale : Può essere associata a deformità ossee orbitarie e facciali (es. displasia dell’ala dello sfenoide).
I noduli di Lisch sono amartomi di melanociti dello stroma dell’iride e non influenzano direttamente la vista. Tuttavia, sono un reperto importante per la diagnosi di NF1: la presenza di due o più noduli soddisfa un criterio (5° punto) dei criteri diagnostici NIH.
La NF1 è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante (AD). Il gene responsabile è il gene NF1 (17q11.2), un gene di grandi dimensioni composto da oltre 60 esoni. Il gene NF1 codifica per la neurofibromina. La neurofibromina funziona come proteina attivatrice della GTPasi di Ras (RasGAP) ed è un prodotto del gene oncosoppressore che inibisce i segnali di proliferazione cellulare.
Quando la funzione della neurofibromina viene persa a causa di una mutazione di NF1, la via Ras-MAPK viene attivata costitutivamente. Di conseguenza, si verifica una proliferazione amartomatosa nel sistema nervoso, nella pelle e nelle ossa.
Caratteristiche genetiche:
Fattori di rischio per complicanze oculari:
La diagnosi di NF1 si basa sui criteri diagnostici NIH (almeno 2 su 7). L’oculista ha un ruolo importante nella valutazione di due di questi criteri: i noduli di Lisch (criterio 5) e il glioma del nervo ottico (criterio 4).
I 7 criteri diagnostici NIH sono elencati di seguito:
| Criterio | Definizione |
|---|---|
| 1. Macchie caffè-latte | Prima della pubertà: ≥ 6 macchie con diametro massimo ≥ 5 mm / Dopo la pubertà: ≥ 6 macchie con diametro massimo ≥ 15 mm |
| 2. Neurofibromi | ≥ 2 neurofibromi o ≥ 1 neurofibroma plessiforme |
| 3. Lentiggini ascellari o inguinali | Macchie pigmentate simili a lentiggini nelle ascelle o nell’inguine (ispessimento cutaneo elefantiasico) |
| 4. Glioma del nervo ottico | Glioma delle vie ottiche |
| 5. Noduli di Lisch | ≥ 2 noduli dell’iride |
| 6. Lesioni ossee | Displasia dell’ala dello sfenoide, assottigliamento delle ossa lunghe, ecc. |
| 7. Anamnesi familiare | NF1 in un parente di primo grado (genitori, fratelli/sorelle, figli) |
| Stato della lesione | Frequenza del follow-up |
|---|---|
| Solo noduli di Lisch (nessun glioma del nervo ottico) | Visita oculistica regolare una volta all’anno |
| Casi con glioma del nervo ottico | Esame regolare ogni 3 mesi |
La diagnosi viene posta se sono presenti almeno 2 dei 7 criteri NIH (macchie caffè-latte, neurofibromi, lentiggini ascellari/inguinali, glioma del nervo ottico, noduli di Lisch, lesioni ossee, anamnesi familiare). L’oculista valuta due criteri: noduli di Lisch (criterio 5) e glioma del nervo ottico (criterio 4).
Il glaucoma associato a NF1 deriva da un meccanismo combinato di disgenesia dell’angolo, infiltrazione dell’angolo da parte di neurofibromi e ispessimento ciliare e coroidale, rendendo il trattamento difficile. Nelle linee guida per il glaucoma (5a edizione) è classificato come «glaucoma associato a malattie congenite sistemiche» 1).
La strategia terapeutica per il glioma del nervo ottico è determinata dalla presenza di progressione e dai sintomi.
Il glaucoma nella NF1 deriva da meccanismi complessi: disgenesia dell’angolo, infiltrazione dell’angolo da parte di neurofibromi e ispessimento del corpo ciliare e della coroide. Pertanto, i normali interventi chirurgici per il glaucoma pediatrico (goniotomia, trabeculotomia) sono poco efficaci e l’approccio chirurgico può essere difficile a causa delle lesioni orbitarie.
Il gene NF1 si trova sul cromosoma 17q11.2 ed è un gene grande composto da oltre 60 esoni. La neurofibromina da esso codificata funziona come proteina attivatrice della Ras-GTPasi (RasGAP).
Noduli di Lisch (amartomi dell’iride): nei melanociti dello stroma irideo, la mutazione NF1 causa un’iperattivazione di Ras, portando a una proliferazione eccessiva dei melanociti. Si accumulano come amartomi nello stroma irideo, ma non influenzano la funzione visiva.
Glioma del nervo ottico: NF1 è coinvolto nel controllo della proliferazione delle cellule gliali (in particolare astrociti) del nervo ottico e delle vie ottiche. La perdita di funzione di NF1 → iperattivazione di Ras → astrocitoma di basso grado (astrocitoma pilocitico; grado I OMS). La progressione è spesso lenta e mostra un comportamento biologico caratteristico dei tumori associati a NF1.
Classificazione patologica dei neurofibromi: nella NF1, una perdita di eterozigosi (LOH) di NF1 si verifica nelle cellule di Schwann dei nervi periferici, portando alla formazione del tumore. Morfologicamente si distinguono tre tipi.
Meccanismi multipli del glaucoma: il glaucoma nella NF1 coinvolge diversi meccanismi.
Le macchie caffè-latte sono lesioni pigmentate che compaiono precocemente nella vita, principalmente sul tronco, e riflettono un’iperattività dei melanociti dovuta a una mutazione del gene NF1. I criteri diagnostici sono la presenza di almeno 6 macchie con diametro massimo ≥5 mm prima della pubertà, o ≥15 mm dopo la pubertà. Le lentiggini ascellari e inguinali (freckling), i neurofibromi multipli, le anomalie ossee come la displasia sfenoidale e i segni neurologici come epilessia e ritardo dello sviluppo mentale sono anch’essi manifestazioni fenotipiche varie derivanti dall’attivazione costitutiva della via Ras-MAPK.
Il selumetinib, un farmaco a bersaglio molecolare che agisce su MEK1/2 a valle della via Ras-MAPK, è stato approvato dalla FDA nel 2020 per i neurofibromi plessiformi inoperabili in pazienti di età pari o superiore a 2 anni. Sono in corso studi sulla sua efficacia nei gliomi delle vie ottiche associati a NF1. In Giappone, è necessario verificare lo stato aggiornato di approvazione e copertura assicurativa.
Nel 2021, il Comitato internazionale per i criteri diagnostici NF ha rivisto i criteri NIH. Le principali modifiche includono l’aggiunta del test genetico (identificazione di una mutazione NF1) come criterio diagnostico e l’aggiunta delle anomalie coroidali rilevate tramite imaging a luce nel vicino infrarosso come nuovo elemento diagnostico.
Studi genetici hanno confermato l’associazione tra mutazioni NF1 e glaucoma infantile. Secondo i rapporti, circa il 50% dei glaucomi infantili con mutazione NF1 sono unilaterali2). NF1 è stato identificato come parte del profilo genetico dei «glaucomi associati a malattie congenite sistemiche» ed è un target importante nella diagnosi molecolare del glaucoma infantile e ad esordio precoce2).
