Il glaucoma dello sviluppo (developmental glaucoma) è un termine generico per i glaucomi dovuti a un’anomalia dello sviluppo delle vie di deflusso dell’umore acqueo. Viene classificato in forme precoci e tardive in base all’età di insorgenza. La forma precoce corrisponde al classico glaucoma congenito primario, in cui l’aumento della pressione intraoculare è limitato a un’anomalia dello sviluppo del trabecolato. Nella forma tardiva, l’anomalia dell’angolo è più lieve, ritardando l’insorgenza della malattia; spesso è difficile rilevare un’anomalia alla gonioscopia e l’allargamento del diametro corneale o le strie di Haab sono spesso assenti.
Il glaucoma congenito primario (PCG) è una rara malattia caratterizzata da un aumento della pressione intraoculare dovuto a un’anomalia geneticamente determinata del trabecolato e dell’angolo della camera anteriore, senza altre anomalie oculari o sistemiche associate. In precedenza venivano usati termini come disgenesia trabecolare, disgenesia dell’angolo o glaucoma infantile primario, ma la classificazione internazionale del Childhood Glaucoma Research Network (CGRN) del 2013 ha unificato la terminologia in glaucoma congenito primario 1).
Il glaucoma congenito primario è la forma più comune di glaucoma pediatrico primario e viene classificato in quattro tipi in base all’età di insorgenza 1):
Nei caucasici europei l’incidenza è di 1 ogni 12.000-18.000 nati1). In alcune regioni dell’Europa orientale è elevata, con 1 ogni 1.250 nati. In caso di consanguineità, l’incidenza aumenta di 5-10 volte1). Il 65-80% dei casi è bilaterale e il rapporto maschi:femmine è di circa 3:2, con predominanza maschile1).
Il glaucoma congenito primario rappresenta meno dello 0,01% di tutte le malattie oculari, ma si stima che sia responsabile del 5% della cecità infantile nel mondo. Il 75% dei casi è bilaterale, il 65% si verifica nei maschi e l’80% insorge entro il primo anno di vita.
In una grande coorte ANZRAG (290 casi di glaucoma pediatrico), il PCG era il più frequente con il 57,6% (167/290 casi) e il PCG a esordio infantile rappresentava il 53,3% (89/167 casi). Il rapporto maschi:femmine del PCG era di 1,46:1 e l’età mediana alla diagnosi era di 0,25 anni (IQR 0-0,6 anni)7).
Il glaucoma congenito comprende non solo il glaucoma congenito primario, ma anche forme secondarie. La classificazione del glaucoma secondario infantile secondo la World Glaucoma Association (WGA) è riportata di seguito.
| Classificazione | Malattie principali |
|---|---|
| Glaucoma associato ad anomalie oculari congenite | Anomalia di Axenfeld-Rieger, anomalia di Peters, aniridia congenita, ecc. |
| Glaucoma associato ad anomalie sistemiche congenite | Sindrome di Down, sindrome di Sturge-Weber, neurofibromatosi, ecc. |
| Glaucoma secondario a malattie acquisite o farmaci | Glaucoma post-uveite, glaucoma indotto da steroidi, ecc. |
| Glaucoma dopo chirurgia della cataratta congenita | Bassa età all’intervento, microftalmia come fattori di rischio |
Nei caucasici si verifica in 1 su 12.000-18.000 nati, ma nelle regioni con frequenti matrimoni tra consanguinei sale a 1 su 1.250. Il 65-80% dei casi è bilaterale1).
I pazienti con glaucoma congenito primario presentano uno o più dei seguenti «triade clinica» come sintomi di irritazione dovuti all’edema corneale associato all’aumento della pressione intraoculare1).
Possono verificarsi anche riduzione dell’acuità visiva dovuta a edema e opacità corneale, miopia progressiva e astigmatismo. Nei neonati, i genitori spesso notano che «l’occhio è bianco», «l’occhio è grande» o «l’occhio è bluastro», portandoli a consultare un medico.
Segni corneali
Strie di Haab: lacerazioni orizzontali o oblique della membrana di Descemet, un forte indicatore di glaucoma congenito 1).
Aumento del diametro corneale: valore normale alla nascita 9,5–10,5 mm. Oltre 12 mm prima di 1 anno, o oltre 13 mm a qualsiasi età, forte sospetto di glaucoma.
Edema e opacità corneale: edema epiteliale (a volte stromale). Senza trattamento, porta a cicatrizzazione permanente.
Reperti del bulbo oculare e del nervo ottico
Buftalmo: ingrandimento globale del bulbo oculare dovuto all’aumento della pressione intraoculare. L’ingrandimento corneale può progredire fino a circa 3 anni, lo stiramento sclerale fino a circa 10 anni.
Escavazione della papilla ottica: nei neonati, un rapporto C/D ≥ 0,3 fa sospettare glaucoma. La normalizzazione della pressione può migliorare (reversione) l’escavazione.
Aumento della lunghezza assiale: > 20 mm alla nascita, > 22 mm dopo 1 anno, anomalo 1).
Sulle strie di Haab: quando il diametro corneale aumenta rapidamente, la membrana di Descemet non riesce a distendersi sufficientemente e si lacera. Queste lacerazioni sono le strie di Haab, che causano astigmatismo corneale e ostacolano lo sviluppo visivo.
Valori normali del diametro corneale: nel neonato circa 9,5–10,5 mm, che aumentano a 10,0–11,5 mm entro 1 anno. Subito dopo la nascita, oltre 12,0 mm è fortemente sospetto per la malattia.
Criteri diagnostici (secondo le linee guida per il glaucoma)
Le linee guida per il glaucoma considerano la presenza di almeno uno dei seguenti quattro reperti come base per la diagnosi.
Secondo la 6ª edizione dell’EGS, la diagnosi di glaucoma congenito primario viene posta se sono soddisfatti almeno 2 dei seguenti 5 criteri1).
Un diametro corneale superiore a 13 mm, indipendentemente dall’età, è altamente sospetto per glaucoma. Nel glaucoma congenito primario ad arresto spontaneo, si possono osservare buftalmo e strie di Haab nonostante la pressione intraoculare normale, richiedendo un follow-up come sospetto glaucoma.
La maggior parte dei glaucomi congeniti primari sono sporadici (senza storia familiare), ma circa il 10-40% sono familiari, con ereditarietà autosomica recessiva e penetranza del 40-100%1). L’analisi di linkage ha identificato cinque loci genetici.
I principali geni causali sono i seguenti:
| Gene | Locus | Cromosoma | Funzione |
|---|---|---|---|
| CYP1B1 | GLC3A | 2p22-p21 | Enzima del metabolismo degli acidi grassi e delle vitamine |
| LTBP2 | GLC3D | 14q24.2-q24.3 | Proteina legante il TGF-β latente |
| TEK/TIE2 | GLC3E | 9p21 | Segnale di sviluppo del canale di Schlemm |
Secondo il rapporto della coorte ANZRAG sul tasso di diagnosi genetica, una diagnosi molecolare è stata ottenuta nel 24,7% (125/506 casi) del totale. Nel PCG, una diagnosi molecolare è stata possibile nel 30,4% (41/135 casi), di cui mutazioni bialleliche di CYP1B1 15,6% (21 casi), mutazioni eterozigoti di TEK 5,9% (8 casi), CPAMD8 3,7% (5 casi), mutazioni eterozigoti di FOXC1 3,7% (5 casi). Una riclassificazione del tipo di PCG dovuta alla diagnosi genetica si è verificata nel 10,4% dei casi (le mutazioni FOXC1 sono state riclassificate come ARS, le mutazioni CPAMD8 come ASD) 7). Le mutazioni bialleliche di CYP1B1 erano più frequenti nelle donne con PCG (66,7% vs 33,3%, P=0,02) 7).
La probabilità di identificare la causa tramite test genetico è di circa il 24-40%. Il test genetico è raccomandato per escludere altre anomalie congenite e per la pianificazione familiare 1).
La consanguineità è considerata un fattore di gravità della malattia e di prognosi sfavorevole 1). Il rischio per il secondo figlio di un paziente con glaucoma congenito primario è generalmente inferiore al 3%, ma se due figli sono già affetti, sale al 25% assumendo una trasmissione autosomica recessiva.
Le linee guida EGS raccomandano il test genetico per escludere altre anomalie congenite e ai fini della pianificazione familiare 1). Nella coorte ANZRAG, il tasso di diagnosi genetica per PCG era del 30,4% e la diagnosi genetica ha portato a una riclassificazione del tipo di malattia nel 10,4% dei casi 7). Un test negativo non esclude il glaucoma congenito primario, ma può contribuire all’accuratezza diagnostica e a una gestione appropriata.
La diagnosi di glaucoma congenito primario può spesso essere posta clinicamente anche se la misurazione della pressione intraoculare non è accurata. La presenza di strie di Haab è un forte indicatore di glaucoma congenito 1).
Le malattie che possono essere confuse con il glaucoma congenito primario sono le seguenti 1).
| Malattia differenziale | Punto chiave per la diagnosi differenziale |
|---|---|
| Congiuntivite | Presenza di secrezioni oculari e arrossamento, diametro corneale normale |
| Ostruzione del dotto nasolacrimale | Presenza di secrezioni oculari, diametro corneale normale |
| PPMD | Modificazioni vescicolari della superficie posteriore della cornea |
| CHED | Edema corneale bilaterale, pressione intraoculare normale |
| Megalocornea legata all’X | Aumento del diametro corneale, pressione intraoculare normale |
| Trauma da parto | Anamnesi di trauma, strie di Haab solitamente verticali |
Il trattamento di prima scelta è la chirurgia2). La ragione è che la causa del glaucoma congenito primario è un’anomalia dello sviluppo dell’angolo, risolvibile chirurgicamente; nei neonati è difficile verificare l’efficacia della terapia farmacologica e l’aderenza dipende dai genitori2). La terapia farmacologica viene utilizzata come supporto perioperatorio o postoperatorio2).
L’intervento deve essere eseguito in una struttura con sufficiente esperienza in oftalmologia pediatrica e trattamento del glaucoma. È necessaria una gestione completa che includa eventuali reinterventi, follow-up a lungo termine e trattamento dell’ambliopia2).
La terapia farmacologica è un trattamento adiuvante per la riduzione a breve termine della PIO prima dell’intervento e per il controllo postoperatorio della PIO2). I farmaci vengono combinati secondo i principi del glaucoma primario ad angolo aperto, ma sono necessarie le seguenti precauzioni.
Il monitoraggio della PIO per tutta la vita è essenziale, così come il supporto di uno sviluppo visivo ottimale attraverso la correzione refrattiva e il trattamento dell’ambliopia1).
La causa del glaucoma congenito primario è un’anomalia dello sviluppo dell’angolo della camera anteriore, che può essere risolta chirurgicamente. Nei neonati è difficile verificare l’efficacia dei farmaci e ci sono anche problemi di aderenza. Inoltre, i farmaci utilizzabili nei bambini sono limitati a causa delle controindicazioni degli agonisti dei recettori α₂ e della ridotta efficacia dei prostanoidi 2).
L’aumento della pressione intraoculare nel glaucoma congenito primario è causato da un’ostruzione del deflusso dell’umore acqueo dovuta a uno sviluppo anomalo dell’angolo della camera anteriore 1).
Negli anni ‘50 e ‘60 si riteneva che la causa fosse una membrana non perforante (membrana di Barkan) che ricopriva l’angolo della camera anteriore, ma successivi studi istologici hanno negato l’esistenza di tale membrana. Attualmente si ritiene che l’ostruzione del deflusso sia dovuta al trabecolato stesso.
Normalmente, nel terzo trimestre di gravidanza, il corpo ciliare e l’iride periferica si spostano posteriormente, allontanandosi dalla cornea e dalla sclera. Nel glaucoma congenito primario, un accumulo eccessivo o precoce di trabecole di collagene all’interno del trabecolato impedisce questo movimento posteriore, lasciando la radice dell’iride e il muscolo ciliare attaccati anteriormente, ostruendo il trabecolato o comprimendo il canale di Schlemm.
Rao (2025) ha condotto un’analisi istologica di campioni di trabecolato ottenuti da 4 pazienti con glaucoma congenito primario, riportando un’espansione del reticolo iuxtacanalicolare (JCM) e del reticolo corneosclerale, un ispessimento delle trabecole del TM, un aumento dei nuclei fusiformi (suggestivo di transizione epitelio-mesenchimale), nonché la presenza di due zone morfologicamente distinte all’interno del JCM 3). Questi reperti suggeriscono una differenziazione anomala e un’eterogeneità della disdifferenziazione in diverse regioni del TM nel glaucoma congenito primario.
La GATT (gonioscopy-assisted transluminal trabeculotomy) è una procedura relativamente nuova in cui, attraverso un’incisione corneale sotto gonioscopia, si inserisce un microcatetere o un filo di sutura nel canale di Schlemm e si incide il trabecolato su tutta la circonferenza. La sua efficacia nel glaucoma dell’adulto è in fase di consolidamento e la sua applicazione nei bambini è in aumento.
Song et al. (2022) hanno riportato un caso di GATT eseguita su un bambino di 3 anni con glaucoma congenito primario. L’iride ricopriva l’intero angolo fino alla linea di Schwalbe, rendendo invisibile la normale struttura angolare, ma con manipolazione tramite uncino hanno dissecato l’iride, identificato il canale di Schlemm e completato con successo la GATT. La pressione intraoculare era stabile a 6 mesi dall’intervento 4).
Elhusseiny et al. (2023) hanno riportato i risultati a 1 anno della GATT in 6 pazienti (7 occhi) con glaucoma congenito primario con precedente intervento chirurgico per glaucoma. La pressione intraoculare media è diminuita significativamente da 25,7±5,9 mmHg preoperatori a 12,0±1,5 mmHg a 12 mesi. Il tasso di successo completo è stato dell’85,7% (6/7 occhi), e includendo il successo limitato è stato del 100%. Nessun occhio ha richiesto un ulteriore intervento chirurgico per glaucoma. Non sono state osservate complicanze gravi 5).
Dada et al. (2022) hanno riportato una nuova tecnica di goniotomia per il glaucoma congenito primario con opacità corneale, utilizzando una sonda endoscopica laser 23G per visualizzare le strutture dell’angolo durante la goniotomia 6). Tradizionalmente, la goniotomia richiedeva una cornea trasparente, ma l’assistenza endoscopica potrebbe consentire di eseguirla anche su occhi con opacità corneale.
Per i gruppi ad alto rischio, come quelli con storia familiare o in regioni con frequenti matrimoni tra consanguinei, lo screening genetico prenatale potrebbe emergere come misura preventiva in futuro. Nella coorte ANZRAG, la diagnosi genetica ha riclassificato il sottotipo di PCG nel 10,4% dei casi, suggerendo che la diagnosi genetica contribuisce a una diagnosi più accurata e a una gestione appropriata 7). Ci si aspetta l’accumulo di evidenze da grandi coorti internazionali.
Una revisione sistematica della qualità della vita dei pazienti pediatrici con glaucoma ha identificato 10 misure di esito riportate dal paziente (PROMs), ma attualmente non esiste un questionario specifico per il glaucoma pediatrico 9). IVI_C, CVAQC e LVP-FVQ-II hanno ottenuto punteggi relativamente alti (5/7 punti) come strumenti pediatrici visivo-specifici. I pazienti pediatrici con glaucoma hanno preoccupazioni per il futuro (lavoro, pianificazione familiare, paura della chirurgia) che non sono adeguatamente coperte dai PROMs esistenti 9). Lo sviluppo di PROMs specifici per il glaucoma pediatrico è una sfida futura.
Nei casi di successo chirurgico, la prognosi visiva a lungo termine è relativamente buona. Sia con la goniotomia che con la trabeculotomia, quasi il 60% degli occhi operati con successo mantiene un’acuità visiva corretta di 0,5 o superiore.
La qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) dei pazienti pediatrici con glaucoma è paragonabile a quella dei bambini con cardiopatia congenita o leucemia linfoblastica acuta (punteggio PedsQL 4.0 circa 76–79/100). La qualità della vita è migliore nei pazienti con buona acuità visiva, tipo primario e unilaterale. Il numero di interventi, il numero di colliri e la bilateralità sono associati a una ridotta qualità della vita 9).
Nei casi di intervento chirurgico riuscito, circa il 60% dei pazienti mantiene un’acuità visiva corretta di 0,5 o superiore. Tuttavia, sono indispensabili la gestione per tutta la vita della pressione intraoculare, la correzione refrattiva e il trattamento dell’ambliopia. La gestione dell’astigmatismo corneale dovuto alle strie di Haab e della miopia progressiva è fondamentale per preservare la funzione visiva. Nei casi che richiedono un intervento GDD, il tasso di successo è dell’87% a 12 mesi e del 77% a 24 mesi, diminuendo nel tempo, pertanto è obbligatorio un follow-up a lungo termine 8).
