Le malattie immunogenetiche sono un gruppo di malattie caratterizzate da mutazioni genetiche che causano immunodeficienza primaria. Esse presentano sintomi sistemici e oculari vari. Le malattie associate al glaucoma includono la sindrome di Aicardi-Goutières (AGS) e la sindrome di Singleton-Merten (SGMRT).
Entrambe sono malattie rare causate da mutazioni in geni dell’immunità innata. Nella classificazione EGS, sono classificate come glaucoma associato a malattie sistemiche non acquisite o sindromi 1). Nel glaucoma sindromico, la diagnosi molecolare contribuisce alla correzione della diagnosi clinica e a un’appropriata consulenza genetica 2).
Il SGMRT ha una maggiore penetranza per il glaucoma. Nei pazienti con mutazione DDX58, il glaucoma è osservato nel 94% dei casi. Nell’AGS, invece, per la mutazione SAMHD1 è riportato oltre il 20%, variando notevolmente a seconda del gene mutato.
Nell’AGS, i sintomi neurologici compaiono entro il primo anno di vita. Nel SGMRT, oltre ai sintomi osteoarticolari e cutanei, si osserva un aumento della pressione intraoculare già dall’infanzia.
Caratteristiche dell'AGS
Reperti sistemici: encefalopatia progressiva, microcefalia, leucodistrofia, atrofia cerebrale, calcificazioni intracraniche dei gangli della base, linfocitosi cronica del liquido cerebrospinale, epatosplenomegalia, trombocitopenia, sindrome lupica.
Reperti oculari : Glaucoma congenito o acquisito (spesso diagnosticato entro i primi 6 mesi di vita), atrofia ottica, cecità corticale.
Diagnosi differenziale : Può essere erroneamente diagnosticato come sindrome TORCH.
Caratteristiche della SGMRT
Reperti sistemici : Eruzione psoriasiforme, calcificazione dell’aorta e delle valvole cardiache, osteopenia/osteoporosi, rottura tendinea, artrite, anomalie dentali.
Reperti oculari : Glaucoma congenito o giovanile ad angolo aperto (età mediana alla diagnosi 5 anni). Il glaucoma è la caratteristica più penetrante della SGMRT.
Reperti corneali : Alta incidenza di fallimento del trapianto di cornea.
Sono noti sette geni associati all’AGS. La maggior parte sono ereditati in modo autosomico recessivo, ma le mutazioni IFIH1 possono essere autosomiche dominanti.
| Gene | Modalità di ereditarietà | Rischio di glaucoma |
|---|---|---|
| SAMHD1 | AR | Più alto (>20%) |
| TREX1 | AR | Segnalato |
| RNASEH2A/B/C | AR | Segnalato |
| ADAR | AR | Più basso |
| IFIH1 | AD | Più basso |
La SGMRT è una rara malattia autosomica dominante, associata a mutazioni nei geni DDX58 e IFIH1, coinvolti nell’immunità innata.
I test genetici sono importanti per la diagnosi definitiva del glaucoma associato a malattie immunogenetiche. Vengono utilizzati test genetici mirati o sequenziamento dell’esoma/genoma2).
Vantaggi della diagnosi molecolare:
Segue i metodi generali di esame per il glaucoma pediatrico1).
Nell’AGS e nel SGMRT, il trattamento del glaucoma prevede una terapia farmacologica e, se necessario, si considera un intervento chirurgico.
La pressione intraoculare viene controllata con colliri per glaucoma (beta-bloccanti, inibitori dell’anidrasi carbonica, inibitori dell’anidrasi carbonica orali, ecc.).
Nel glaucoma pediatrico, il primo intervento chirurgico è indicato in quasi tutti i casi. La terapia farmacologica spesso non è efficace o praticabile a lungo termine1).
La prognosi visiva dei pazienti con AGS e SGMRT è sfavorevole e possono essere necessari multipli interventi chirurgici per glaucoma.
La strategia terapeutica di base (terapia farmacologica → chirurgia) è simile a quella del glaucoma pediatrico comune, ma la prognosi visiva è peggiore e la necessità di interventi chirurgici multipli è più frequente. Nella SGMRT, il trattamento sistemico con inibitori JAK potrebbe mostrare efficacia anche sui sintomi oculari, e sono in fase di valutazione approcci diversi dal trattamento abituale del glaucoma.
Il meccanismo centrale della patogenesi del glaucoma associato a SGMRT è la disfunzione del recettore RIG-I (gene I inducibile dall’acido retinoico) dovuta a una mutazione del gene DDX58.
Il recettore RIG-I è un importante componente dell’immunità innata ed è presente anche nelle cellule del trabecolato. La disfunzione del recettore RIG-I dovuta alla mutazione DDX58 causa glaucoma attraverso le seguenti vie:
Il recettore RIG-I è presente anche nella cornea. A causa della disfunzione del recettore RIG-I nella cornea, i pazienti con SGMRT hanno un’alta incidenza di fallimento del trapianto di cornea. Questo punto deve essere considerato quando si valuta un intervento chirurgico corneale.
Nell’AGS, le mutazioni nei geni coinvolti nell’immunità innata (TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR, IFIH1) causano un’attivazione anomala della via dell’interferone di tipo I. Questa attivazione immunitaria cronica provoca infiammazione sistemica e danni tissutali, ma il meccanismo dettagliato dello sviluppo del glaucoma nei tessuti oculari non è ancora completamente chiarito.
Le mutazioni nel gene DDX58, responsabile della SGMRT, causano una disfunzione del recettore RIG-I. Questo recettore RIG-I è presente anche nella cornea, e la sua anomalia funzionale è considerata la causa dell’alta incidenza di fallimento del trapianto corneale.
Gli inibitori della Janus chinasi (JAK) hanno mostrato risultati promettenti nel trattamento sistemico della SGMRT. Potrebbero essere efficaci anche nel trattamento dei sintomi oculari di questa malattia, e ci si attendono future ricerche.
Come per le malattie retiniche ereditarie, in futuro potrebbero diventare possibili approcci terapeutici genici specifici anche per il glaucoma. L’importanza della diagnosi molecolare è in costante aumento dal punto di vista della medicina di precisione 2).
Nel glaucoma associato a malattie immunogenetiche, l’identificazione del gene causale è direttamente collegata all’individuazione dei bersagli terapeutici. Ci si attende in particolare lo sviluppo di terapie mirate alla via del recettore RIG-I.
