İmmünogenetik hastalıklar, primer immün yetmezliğe neden olan gen mutasyonları ile karakterize bir hastalık grubudur. Çeşitli sistemik ve oküler semptomlar gösterirler ve glokomun eşlik ettiği hastalıklar arasında Aicardi-Goutières sendromu (AGS) ve Singleton-Merten sendromu (SGMRT) bilinmektedir.
Her ikisi de nadir hastalıklardır ve doğal bağışıklıkta rol oynayan genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır. EGS sınıflamasında, edinsel olmayan sistemik hastalık veya sendromlara eşlik eden glokom olarak yer alırlar 1). Sendromik glokomda moleküler tanı, klinik tanının düzeltilmesine ve uygun genetik danışmanlığa katkıda bulunur 2).
SGMRT’de glokom penetransı daha yüksektir. DDX58 mutasyonu olan hastaların %94’ünde glokom görülür. Buna karşılık, AGS’de SAMHD1 mutasyonunda %20’den fazla olduğu bildirilmiştir ve mutasyona uğrayan gene göre büyük farklılık gösterir.
AGS’de yaşamın ilk yılı içinde nörolojik belirtiler ortaya çıkar. SGMRT’de kemik-eklem ve cilt bulgularına ek olarak çocukluk döneminden itibaren göz içi basıncı yüksekliği görülür.
AGS'nin Özellikleri
Sistemik bulgular: Progresif ensefalopati, mikrosefali, lökodistrofi, serebral atrofi, bazal ganglionlarda intrakraniyal kalsifikasyon, kronik BOS lenfositozu, hepatosplenomegali, trombositopeni, lupus benzeri sendrom.
Göz bulguları: Konjenital veya edinsel glokom (genellikle yaşamın ilk 6 ayında teşhis edilir), optik atrofi, kortikal körlük.
Ayırıcı tanı: TORCH sendromu ile karıştırılabilir.
SGMRT'nin Özellikleri
Sistemik bulgular: Sedef benzeri döküntü, aort ve kalp kapakçıklarında kalsifikasyon, osteopeni/osteoporoz, tendon yırtılması, artrit, diş anomalileri.
Göz bulguları: Konjenital veya juvenil açık açılı glokom (ortalama tanı yaşı 5). Glokom, SGMRT’de en yüksek penetransa sahip özelliktir.
Kornea bulguları: Kornea nakli başarısızlığı oranı yüksektir.
AGS ile ilişkili yedi gen bilinmektedir. Çoğu otozomal resesif kalıtılır, ancak IFIH1 mutasyonları otozomal dominant olabilir.
| Gen | Kalıtım Şekli | Glokom Riski |
|---|---|---|
| SAMHD1 | AR | En yüksek (%20’nin üzerinde) |
| TREX1 | AR | Bildirilmiştir |
| RNASEH2A/B/C | AR | Bildirilmiştir |
| ADAR | AR | En düşük |
| IFIH1 | AD | En düşük |
SGMRT, otozomal dominant kalıtımlı nadir bir hastalıktır ve doğal bağışıklıkta rol oynayan DDX58 ve IFIH1 genlerindeki mutasyonlarla ilişkilidir.
İmmün genetik hastalıklara bağlı glokomun kesin tanısı için genetik test önemlidir. Hedeflenmiş genetik test veya ekzom/genom dizileme kullanılır2).
Moleküler tanının avantajları:
Çocukluk çağı glokomunun genel muayene yöntemlerine uygundur1).
AGS ve SGMRT’de glokom tedavisi, ilaç tedavisi ile başlar ve gerektiğinde cerrahi müdahale düşünülür.
Göz içi basıncı, glokom damlaları (beta blokerler, karbonik anhidraz inhibitörleri, oral karbonik anhidraz inhibitörleri vb.) ile yönetilir.
Çocukluk çağı glokomunda ilk cerrahi hemen hemen tüm vakalarda endikedir. İlaç tedavisi genellikle uzun vadede etkili veya uygulanabilir değildir1).
AGS ve SGMRT hastalarında görsel prognoz kötüdür ve birden fazla glokom cerrahisi gerekebilir.
Temel tedavi stratejisi (ilaç tedavisi → cerrahi) normal çocukluk çağı glokomuyla benzerdir, ancak görsel prognoz daha kötüdür ve birden fazla cerrahi gereksinimi daha sıktır. SGMRT’de JAK inhibitörleriyle sistemik tedavi oküler semptomlarda da etkili olabilir ve normal glokom tedavisinden farklı bir yaklaşım değerlendirilmektedir.
SGMRT’ye bağlı glokom patofizyolojisinin merkezi, DDX58 gen mutasyonuna bağlı RIG-I (retinoik asit ile indüklenen gen I) reseptör disfonksiyonudur.
RIG-I reseptörü doğal bağışıklığın önemli bir bileşenidir ve trabeküler ağ hücrelerinde de bulunur. DDX58 mutasyonuna bağlı RIG-I reseptör disfonksiyonu aşağıdaki yollarla glokoma neden olur:
RIG-I reseptörü korneada da bulunur. Korneadaki RIG-I reseptör disfonksiyonu nedeniyle SGMRT hastalarında kornea nakli başarısızlığı oranı yüksektir. Kornea cerrahisi düşünülürken bu nokta dikkate alınmalıdır.
AGS’de, doğal bağışıklıkta rol oynayan genlerdeki (TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR, IFIH1) mutasyonlar, tip I interferon yolunun anormal aktivasyonuna neden olur. Bu kronik immün aktivasyon, sistemik inflamasyona ve doku hasarına yol açar, ancak göz dokusunda glokom gelişiminin ayrıntılı mekanizması henüz tam olarak aydınlatılamamıştır.
SGMRT’ye neden olan DDX58 genindeki mutasyonlar, RIG-I reseptörünün işlev bozukluğuna yol açar. Bu RIG-I reseptörü korneada da bulunur ve işlev bozukluğunun, yüksek kornea nakli başarısızlık oranına yol açtığı düşünülmektedir.
Janus kinaz (JAK) inhibitörleri, SGMRT’nin sistemik tedavisinde umut verici sonuçlar göstermiştir. Bu ilaçların hastalığın göz semptomlarının tedavisinde de etkili olabileceği düşünülmekte ve gelecekteki araştırmalar beklenmektedir.
Kalıtsal retina hastalıklarına benzer şekilde, gelecekte glokomda da gene özgü tedavi yaklaşımları mümkün olabilir. Moleküler tanının önemi, hassas tıp açısından giderek artmaktadır 2).
İmmün-genetik hastalıklara eşlik eden glokomda, nedensel genin tanımlanması doğrudan tedavi hedefinin belirlenmesine yol açar. Özellikle RIG-I reseptör yolunu hedef alan tedavilerin geliştirilmesi beklenmektedir.
