โรคภูมิคุ้มกันทางพันธุกรรมเป็นกลุ่มโรคที่มีลักษณะการกลายพันธุ์ของยีนที่ทำให้เกิดภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องปฐมภูมิ โรคเหล่านี้แสดงอาการทั้งระบบและทางตาที่หลากหลาย และโรคที่มาพร้อมกับต้อหิน ได้แก่ กลุ่มอาการ Aicardi-Goutières (AGS) และกลุ่มอาการ Singleton-Merten (SGMRT)
ทั้งสองเป็นโรคหายาก เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ในการจำแนกประเภทของ EGS จัดอยู่ในกลุ่มต้อหินที่เกี่ยวข้องกับโรคทางระบบที่ไม่ใช่โรคที่ได้มาหรือกลุ่มอาการ 1) ในต้อหินที่เกิดร่วมกับกลุ่มอาการ การวินิจฉัยระดับโมเลกุลมีส่วนช่วยในการแก้ไขการวินิจฉัยทางคลินิกและการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมที่เหมาะสม 2)
SGMRT มีการแทรกซึมของต้อหินสูงกว่า ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ DDX58 พบต้อหิน 94% ในขณะที่ AGS รายงานมากกว่า 20% ในกรณีกลายพันธุ์ SAMHD1 และแตกต่างกันมากตามยีนที่กลายพันธุ์
ใน AGS อาการทางระบบประสาทปรากฏภายในปีแรกของชีวิต ใน SGMRT นอกเหนือจากอาการทางข้อและผิวหนังแล้ว ยังพบความดันลูกตาสูงตั้งแต่วัยเด็ก
ลักษณะของ AGS
ผลการตรวจทางระบบ: โรคสมองเสื่อมแบบก้าวหน้า ภาวะศีรษะเล็ก โรคเนื้อขาวเสื่อม ฝ่อของสมอง การกลายเป็นปูนในกะโหลกศีรษะที่ปมประสาทฐาน ภาวะเม็ดเลือดขาวลิมโฟไซต์ในน้ำไขสันหลังเรื้อรัง ตับและม้ามโต ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ กลุ่มอาการคล้ายลูปัส
อาการทางตา: ต้อหินแต่กำเนิดหรือที่เกิดขึ้นภายหลัง (มักวินิจฉัยภายใน 6 เดือนแรกของชีวิต) ฝ่อของเส้นประสาทตา ตาบอดจากสมองส่วนคอร์เทกซ์
การวินิจฉัยแยกโรค: บางครั้งอาจถูกวินิจฉัยผิดว่าเป็นกลุ่มอาการ TORCH
ลักษณะเฉพาะของ SGMRT
อาการทั่วร่างกาย: ผื่นคล้ายโรคสะเก็ดเงิน การกลายเป็นปูนของเอออร์ตาและลิ้นหัวใจ กระดูกบาง/กระดูกพรุน เส้นเอ็นฉีกขาด ข้ออักเสบ ความผิดปกติของฟัน
อาการทางตา: ต้อหินแต่กำเนิดหรือต้อหินมุมเปิดในเด็กและวัยรุ่น (อายุเฉลี่ยเมื่อวินิจฉัย 5 ปี) ต้อหินเป็นลักษณะที่มีการแทรกซึมสูงที่สุดใน SGMRT
อาการทางกระจกตา: อัตราความล้มเหลวของการปลูกถ่ายกระจกตาสูง
มียีนที่เกี่ยวข้องกับ AGS 7 ยีน ส่วนใหญ่ถ่ายทอดแบบออโตโซมัลด้อย แต่การกลายพันธุ์ของ IFIH1 อาจถ่ายทอดแบบออโตโซมัลเด่น
| ยีน | รูปแบบการถ่ายทอด | ความเสี่ยงต่อต้อหิน |
|---|---|---|
| SAMHD1 | ออโตโซมัลด้อย | สูงที่สุด (>20%) |
| TREX1 | AR | มีรายงาน |
| RNASEH2A/B/C | AR | มีรายงาน |
| ADAR | AR | ต่ำที่สุด |
| IFIH1 | AD | ต่ำที่สุด |
SGMRT เป็นโรคหายากที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์ เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของยีน DDX58 และ IFIH1 ซึ่งมีบทบาทในภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด
การตรวจทางพันธุกรรมมีความสำคัญต่อการวินิจฉัยที่แน่นอนของโรคต้อหินที่เกี่ยวข้องกับโรคภูมิคุ้มกันทางพันธุกรรม ใช้การตรวจยีนเป้าหมายหรือการหาลำดับเอ็กโซม/จีโนม 2)
ข้อดีของการวินิจฉัยระดับโมเลกุล:
เป็นไปตามวิธีการตรวจทั่วไปสำหรับโรคต้อหินในเด็ก 1)
การรักษาโรคต้อหินใน AGS และ SGMRT ประกอบด้วยการรักษาด้วยยา และหากจำเป็น จะพิจารณาการผ่าตัด
การควบคุมความดันลูกตาทำได้โดยใช้ยาหยอดตาต้อหิน (ยาเบต้าบล็อกเกอร์, ยายับยั้งเอนไซม์คาร์บอนิกแอนไฮเดรส, ยายับยั้งเอนไซม์คาร์บอนิกแอนไฮเดรสชนิดรับประทาน)
ในเด็กที่เป็นต้อหิน การผ่าตัดครั้งแรกมีความจำเป็นในเกือบทุกกรณี การรักษาด้วยยามักไม่ได้ผลหรือไม่สามารถทำได้ในระยะยาว1)
การพยากรณ์โรคทางสายตาของผู้ป่วย AGS และ SGMRT ไม่ดี และอาจต้องผ่าตัดต้อหินหลายครั้ง
กลยุทธ์การรักษาพื้นฐาน (ยา → การผ่าตัด) คล้ายคลึงกับโรคต้อหินในเด็กทั่วไป แต่การพยากรณ์โรคทางสายตาแย่กว่าและมักต้องผ่าตัดหลายครั้ง ใน SGMRT การรักษาทางระบบด้วยยา JAK inhibitor อาจมีประสิทธิภาพต่ออาการทางตา และกำลังพิจารณาแนวทางที่แตกต่างจากการรักษาโรคต้อหินทั่วไป
ศูนย์กลางของพยาธิสรีรวิทยาของโรคต้อหินที่เกี่ยวข้องกับ SGMRT คือความผิดปกติของตัวรับ RIG-I (retinoic acid-inducible gene I) เนื่องจากการกลายพันธุ์ของยีน DDX58
ตัวรับ RIG-I เป็นองค์ประกอบสำคัญของภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด และยังมีอยู่ในเซลล์ trabecular meshwork ความผิดปกติของตัวรับ RIG-I ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของ DDX58 ทำให้เกิดโรคต้อหินผ่านทางเดินต่อไปนี้:
ตัวรับ RIG-I ยังมีอยู่ในกระจกตา ความผิดปกติของตัวรับ RIG-I ในกระจกตาทำให้อัตราความล้มเหลวของการปลูกถ่ายกระจกตาสูงในผู้ป่วย SGMRT ควรพิจารณาประเด็นนี้เมื่อวางแผนการผ่าตัดกระจกตา
ใน AGS การกลายพันธุ์ในยีนที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด (TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR, IFIH1) ทำให้เกิดการกระตุ้นวิถีอินเตอร์เฟียรอนชนิดที่ 1 อย่างผิดปกติ การกระตุ้นภูมิคุ้มกันเรื้อรังนี้นำไปสู่การอักเสบทั่วร่างกายและความเสียหายของเนื้อเยื่อ แต่กลไกโดยละเอียดของการเกิดโรคต้อหินในเนื้อเยื่อตายังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างสมบูรณ์
การกลายพันธุ์ในยีนที่เป็นสาเหตุของ SGMRT คือ DDX58 ทำให้เกิดความผิดปกติของตัวรับ RIG-I ตัวรับนี้มีอยู่ในกระจกตาเช่นกัน และเชื่อว่าความผิดปกตินี้มีส่วนทำให้อัตราการล้มเหลวของการปลูกถ่ายกระจกตาสูง
สารยับยั้ง Janus kinase (JAK) แสดงผลลัพธ์ที่มีแนวโน้มดีในการรักษาทั้งระบบของ SGMRT ยาเหล่านี้อาจมีประสิทธิภาพในการรักษาอาการทางตาของโรคนี้ด้วย และคาดว่าจะมีการวิจัยในอนาคต
เช่นเดียวกับโรคจอประสาทตาทางพันธุกรรม แนวทางการรักษาเฉพาะยีนอาจเป็นไปได้สำหรับโรคต้อหินในอนาคต ความสำคัญของการวินิจฉัยระดับโมเลกุลเพิ่มมากขึ้นจากมุมมองของการแพทย์แม่นยำ 2)
ในโรคต้อหินที่เกี่ยวข้องกับโรคภูมิคุ้มกันทางพันธุกรรม การระบุยีนที่เป็นสาเหตุจะนำไปสู่การระบุเป้าหมายการรักษาโดยตรง การพัฒนาการรักษาที่มุ่งเป้าไปที่วิถีตัวรับ RIG-I เป็นที่คาดหวังเป็นพิเศษ
