면역유전질환과 녹내장

한눈에 보는 포인트

1. 면역유전질환과 녹내장

면역유전질환은 원발성 면역결핍을 유발하는 유전자 돌연변이를 특징으로 하는 질환군입니다. 다양한 전신 증상 및 안구 증상을 나타내며, 녹내장을 합병하는 질환으로 아이카르디-구티에르 증후군(AGS)과 싱글턴-메르텐 증후군(SGMRT)이 알려져 있습니다.

둘 다 희귀 질환으로, 선천 면역에 관여하는 유전자의 돌연변이가 원인입니다. EGS 분류에서는 비후천성 전신 질환 또는 증후군에 동반된 녹내장으로 분류됩니다¹⁾. 증후군성 녹내장에서는 분자 진단이 임상 진단의 수정이나 적절한 유전 상담에 기여합니다²⁾.

Q AGS와 SGMRT 중 어느 쪽이 녹내장을 더 잘 합병합니까?

SGMRT가 녹내장의 침투율이 더 높습니다. DDX58 돌연변이 환자의 94%에서 녹내장이 나타납니다. 반면 AGS에서는 SAMHD1 돌연변이에서 20% 이상으로 보고되며, 돌연변이 유전자에 따라 크게 다릅니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

AGS에서는 생후 1년 이내에 신경학적 증상이 나타납니다. SGMRT에서는 골관절 증상 및 피부 증상에 더하여 소아기부터 안압 상승이 나타납니다.

임상 소견

AGS의 특징

전신 소견: 진행성 뇌병증, 소두증, 백질 이영양증, 뇌 위축, 기저핵의 두개내 석회화, 만성 뇌척수액 림프구 증가, 간비종대, 혈소판 감소증, 루푸스 유사 증후군.

안과 소견: 선천성 또는 후천성 녹내장(주로 생후 6개월 이내 진단), 시신경 위축, 피질맹.

감별 진단: TORCH 증후군으로 오진될 수 있음.

SGMRT의 특징

전신 소견: 건선양 발진, 대동맥 및 심장 판막 석회화, 골감소증/골다공증, 힘줄 파열, 관절염, 치아 이상.

안과 소견: 선천성 또는 청소년 개방각 녹내장(진단 시 중앙값 5세). 녹내장은 SGMRT에서 가장 침투율이 높은 특징입니다.

각막 소견: 각막 이식 실패율이 높음.

3. 원인 및 위험 요인

AGS 관련 유전자

AGS와 관련된 7개의 유전자가 알려져 있습니다. 대부분은 상염색체 열성 유전이지만, IFIH1 돌연변이는 상염색체 우성 유전을 보일 수 있습니다.

유전자	유전 방식	녹내장 위험
SAMHD1	AR	가장 높음(>20%)
TREX1	AR	보고됨
RNASEH2A/B/C	AR	보고됨
ADAR	AR	가장 낮음
IFIH1	AD	가장 낮음

SGMRT 관련 유전자

SGMRT는 상염색체 우성 유전의 희귀 질환으로, 선천 면역에 관여하는 DDX58 및 IFIH1 유전자의 돌연변이와 관련됩니다.

DDX58 돌연변이: 환자의 94%에서 녹내장 발생
IFIH1 돌연변이: 환자의 40%에서 녹내장 발생

4. 진단 및 검사 방법

유전자 검사

면역유전질환과 관련된 녹내장의 확진을 위해서는 유전자 검사가 중요합니다. 표적 유전자 검사 또는 엑솜/게놈 시퀀싱이 사용됩니다²⁾.

분자 진단의 장점:

정확한 유전 양식과 친족 위험 확인
위험이 있는 가족에 대한 예측 유전자 검사 시행
임상 진단의 수정 (연구에 따르면 10.4%에서 유전자 결과에 따라 진단이 변경됨)²⁾
미래의 유전자 특이적 치료 가능성²⁾

안과 검사

소아 녹내장의 일반적인 검사법에 따릅니다¹⁾.

안압 측정: 반동식 안압계 등 휴대용 안압계가 유용함
전안부 검사: 각막 직경 측정, 각막 부종/Haab 선 확인
전방각 검사: 질환 유형 진단 및 치료법 선택에 필수적
안저 검사: 시신경 유두 함몰 평가
시야 검사: 5세 이하에서는 어려움. 동적 시야 검사가 더 수행하기 쉬움

5. 표준 치료법

AGS 및 SGMRT에서 녹내장 치료는 약물 요법을 시행하고 필요에 따라 수술적 중재를 고려합니다.

약물 요법

녹내장 점안약(베타 차단제, 탄산탈수효소 억제제, 경구 탄산탈수효소 억제제 등)으로 안압을 관리합니다.

수술 요법

소아 녹내장에서는 거의 모든 경우에 첫 수술이 필요합니다. 약물 치료는 장기적으로 효과적이거나 실행 가능하지 않은 경우가 많습니다¹⁾.

일차 수술: 섬유주 절개술(goniotomy/trabeculotomy), 여과 수술
이차 수술: 튜브 션트 수술(일차 수술이 실패한 경우)
반복 수술: 비교적 자주 필요함¹⁾

AGS 및 SGMRT 환자의 시력 예후는 좋지 않으며, 여러 차례의 녹내장 수술이 필요할 수 있습니다.

Q 면역유전성 질환에 동반된 녹내장의 치료는 일반 녹내장과 다른가요?

기본적인 치료 전략(약물 치료 → 수술)은 일반 소아 녹내장과 유사하지만, 시력 예후가 더 나쁘고 여러 번의 수술이 필요한 빈도가 높습니다. SGMRT에서는 JAK 억제제를 통한 전신 치료가 안구 증상에도 효과를 보일 가능성이 있어 일반 녹내장 치료와 다른 접근법이 고려되고 있습니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

DDX58 변이와 RIG-I 수용체 기능 장애

SGMRT에 동반된 녹내장 병태의 중심은 DDX58 유전자 변이로 인한 RIG-I(레티노산 유도 유전자 I) 수용체의 기능 장애입니다.

RIG-I 수용체는 선천 면역의 중요한 구성 요소이며 섬유주 세포에도 존재합니다. DDX58 변이로 인한 RIG-I 수용체 기능 장애는 다음 경로를 통해 녹내장을 유발합니다.

섬유주 세포에서 RIG-I 수용체 기능 이상
섬유주 세포 사멸
방수 유출 능력 저하
안압 상승 → 녹내장

각막에 미치는 영향

RIG-I 수용체는 각막에도 존재합니다. 각막의 RIG-I 수용체 기능 장애로 인해 SGMRT 환자에서 각막 이식 실패 발생률이 높습니다. 각막 수술을 고려할 때 이 점을 고려해야 합니다.

AGS에서의 면역학적 기전

AGS에서는 선천면역에 관여하는 유전자(TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR, IFIH1)의 돌연변이로 인해 I형 인터페론 경로가 비정상적으로 활성화됩니다. 이러한 만성적인 면역 활성화는 전신 염증과 조직 손상을 유발하지만, 안구 조직에서 녹내장 발생의 상세한 기전은 아직 충분히 밝혀지지 않았습니다.

Q SGMRT에서 각막 이식이 왜 실패하기 쉬운가요?

SGMRT의 원인 유전자인 DDX58의 돌연변이로 인해 RIG-I 수용체의 기능 장애가 발생합니다. 이 RIG-I 수용체는 각막에도 존재하며, 그 기능 이상이 각막 이식 실패의 높은 발생률로 이어지는 것으로 생각됩니다.

7. 최신 연구와 향후 전망

JAK 억제제의 가능성

야누스 키나제(JAK) 억제제는 SGMRT의 전신 치료에서 유망한 결과를 보여주고 있습니다. 본 질환의 안구 증상 치료에서도 효과를 나타낼 가능성이 있으며, 향후 연구가 기대됩니다.

유전자 특이적 치료

유전성 망막 질환과 마찬가지로, 미래에는 녹내장에서도 유전자 특이적 치료 접근법이 가능해질 수 있습니다. 분자 진단의 중요성은 정밀 의학의 관점에서 점 점 더 높아지고 있습니다²⁾.

면역 유전성 질환에 동반된 녹내장에서는 원인 유전자의 동정이 치료 표적의 확인으로 직결됩니다. 특히 RIG-I 수용체 경로를 표적으로 한 치료법 개발이 기대됩니다.

8. 참고문헌

European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. Br J Ophthalmol. 2021 Jun;105(Suppl 1):1-169. doi:10.1136/bjophthalmol-2021-egsguidelines. PMID:34675001.
Khoo BK, Patel CJ, Goh Y, et al. Childhood and Early Onset Glaucoma Classification, Clinical Features, and Genetic Profile: The Australian and New Zealand Registry of Advanced Glaucoma. Ophthalmology. 2022;129:626-641.