Immungenetische Erkrankungen sind eine Gruppe von Erkrankungen, die durch Genmutationen gekennzeichnet sind, die einen primären Immundefekt verursachen. Sie zeigen vielfältige systemische und okuläre Symptome. Zu den mit Glaukom assoziierten Erkrankungen gehören das Aicardi-Goutières-Syndrom (AGS) und das Singleton-Merten-Syndrom (SGMRT).
Beide sind seltene Erkrankungen, die durch Mutationen in Genen der angeborenen Immunität verursacht werden. In der EGS-Klassifikation werden sie als Glaukom im Zusammenhang mit nicht erworbenen systemischen Erkrankungen oder Syndromen eingeordnet 1). Bei syndromalem Glaukom trägt die molekulare Diagnostik zur Korrektur der klinischen Diagnose und zur angemessenen genetischen Beratung bei 2).
SGMRT hat eine höhere Penetranz für Glaukom. Bei Patienten mit DDX58-Mutation wird bei 94 % ein Glaukom festgestellt. Bei AGS hingegen wird für die SAMHD1-Mutation eine Rate von über 20 % berichtet, die je nach mutiertem Gen stark variiert.
Bei AGS treten neurologische Symptome innerhalb des ersten Lebensjahres auf. Bei SGMRT zeigen sich neben Knochen-Gelenk- und Hautsymptomen bereits im Kindesalter erhöhte Augeninnendrücke.
Merkmale von AGS
Systemische Befunde: progressive Enzephalopathie, Mikrozephalie, Leukodystrophie, Hirnatrophie, intrakranielle Verkalkungen der Basalganglien, chronische Liquorlymphozytose, Hepatosplenomegalie, Thrombozytopenie, Lupus-ähnliches Syndrom.
Augenbefunde : Angeborenes oder erworbenes Glaukom (oft innerhalb der ersten 6 Lebensmonate diagnostiziert), Optikusatrophie, kortikale Blindheit.
Differenzialdiagnose : Kann mit TORCH-Syndrom verwechselt werden.
Merkmale des SGMRT
Systemische Befunde : Psoriasiformer Hautausschlag, Verkalkung der Aorta und Herzklappen, Osteopenie/Osteoporose, Sehnenruptur, Arthritis, Zahnanomalien.
Augenbefunde : Angeborenes oder juveniles Offenwinkelglaukom (medianes Diagnosealter 5 Jahre). Glaukom ist das durchdringendste Merkmal des SGMRT.
Hornhautbefunde : Hohe Inzidenz von Hornhauttransplantatversagen.
Sieben mit AGS assoziierte Gene sind bekannt. Die meisten werden autosomal-rezessiv vererbt, aber IFIH1-Mutationen können autosomal-dominant sein.
| Gen | Vererbungsmodus | Glaukomrisiko |
|---|---|---|
| SAMHD1 | AR | Am höchsten (>20%) |
| TREX1 | AR | Berichtet |
| RNASEH2A/B/C | AR | Berichtet |
| ADAR | AR | Niedrigste |
| IFIH1 | AD | Niedrigste |
SGMRT ist eine seltene autosomal-dominante Erkrankung, die mit Mutationen in den Genen DDX58 und IFIH1 assoziiert ist, die an der angeborenen Immunität beteiligt sind.
Gentests sind wichtig für die definitive Diagnose eines Glaukoms im Zusammenhang mit einer immungenetischen Erkrankung. Gezielte Gentests oder Exom-/Genomsequenzierung werden eingesetzt2).
Vorteile der molekularen Diagnostik:
Sie folgt den allgemeinen Untersuchungsmethoden für pädiatrisches Glaukom1).
Bei AGS und SGMRT wird die Glaukombehandlung mit Medikamenten durchgeführt, und bei Bedarf wird ein chirurgischer Eingriff in Betracht gezogen.
Der Augeninnendruck wird mit Glaukom-Augentropfen (Betablocker, Carboanhydrasehemmer, orale Carboanhydrasehemmer usw.) kontrolliert.
Bei kindlichem Glaukom ist in fast allen Fällen eine erste Operation indiziert. Die medikamentöse Behandlung ist oft langfristig weder wirksam noch durchführbar1).
Die Sehprognose von Patienten mit AGS und SGMRT ist schlecht, und mehrere Glaukomoperationen können erforderlich sein.
Die grundlegende Behandlungsstrategie (medikamentöse Therapie → Operation) ist ähnlich wie beim normalen pädiatrischen Glaukom, aber die Sehprognose ist schlechter und die Notwendigkeit mehrerer Operationen ist häufiger. Bei SGMRT könnte eine systemische Behandlung mit JAK-Inhibitoren auch bei Augensymptomen wirksam sein, und es werden andere Ansätze als die normale Glaukombehandlung in Betracht gezogen.
Das zentrale Pathogenesemerkmal des mit SGMRT assoziierten Glaukoms ist die Dysfunktion des RIG-I (Retinsäure-induzierbares Gen I)-Rezeptors aufgrund einer DDX58-Genmutation.
Der RIG-I-Rezeptor ist ein wichtiger Bestandteil der angeborenen Immunität und kommt auch in den Trabekelzellen vor. Die Dysfunktion des RIG-I-Rezeptors durch die DDX58-Mutation führt über folgende Wege zum Glaukom:
Der RIG-I-Rezeptor ist auch in der Hornhaut vorhanden. Aufgrund der Dysfunktion des RIG-I-Rezeptors in der Hornhaut haben SGMRT-Patienten eine hohe Inzidenz von Hornhauttransplantatversagen. Dieser Punkt sollte bei der Erwägung einer Hornhautoperation berücksichtigt werden.
Bei AGS führen Mutationen in Genen der angeborenen Immunität (TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR, IFIH1) zu einer abnormalen Aktivierung des Typ-I-Interferon-Signalwegs. Diese chronische Immunaktivierung verursacht systemische Entzündungen und Gewebeschäden, aber der genaue Mechanismus der Glaukomentstehung im Augengewebe ist noch nicht vollständig geklärt.
Mutationen im für SGMRT verantwortlichen Gen DDX58 führen zu einer Funktionsstörung des RIG-I-Rezeptors. Dieser RIG-I-Rezeptor ist auch in der Hornhaut vorhanden, und seine Funktionsstörung wird als Ursache für die hohe Rate an Hornhauttransplantatversagen angesehen.
Januskinase (JAK)-Inhibitoren haben vielversprechende Ergebnisse bei der systemischen Behandlung von SGMRT gezeigt. Sie könnten auch bei der Behandlung der Augensymptome dieser Erkrankung wirksam sein, und zukünftige Forschung wird erwartet.
Ähnlich wie bei erblichen Netzhauterkrankungen könnten in Zukunft auch beim Glaukom genspezifische Therapieansätze möglich sein. Die Bedeutung der molekularen Diagnostik nimmt aus Sicht der Präzisionsmedizin stetig zu 2).
Bei Glaukom im Zusammenhang mit immungenetischen Erkrankungen führt die Identifizierung des ursächlichen Gens direkt zur Bestimmung therapeutischer Ziele. Insbesondere die Entwicklung von Therapien, die auf den RIG-I-Rezeptor-Signalweg abzielen, wird erwartet.
