بیماریهای ایمنی-ژنتیکی گروهی از بیماریها هستند که با جهشهای ژنی ایجاد کننده نقص ایمنی اولیه مشخص میشوند. این بیماریها علائم سیستمیک و چشمی متنوعی دارند و از جمله بیماریهای همراه با گلوکوم میتوان به سندرم آیکاردی-گوتیه (AGS) و سندرم سینگلتون-مرتن (SGMRT) اشاره کرد.
هر دو بیماری نادر هستند و ناشی از جهش در ژنهای دخیل در ایمنی ذاتی میباشند. در طبقهبندی EGS، این موارد در دسته گلوکوم همراه با بیماریهای سیستمیک غیراکتسابی یا سندرمها قرار میگیرند 1). در گلوکوم سندرمیک، تشخیص مولکولی به اصلاح تشخیص بالینی و مشاوره ژنتیکی مناسب کمک میکند 2).
نفوذ گلوکوم در SGMRT بیشتر است. در بیماران با جهش DDX58، 94٪ دچار گلوکوم میشوند. در مقابل، در AGS با جهش SAMHD1 بیش از 20٪ گزارش شده است و بسته به ژن جهشیافته تفاوت زیادی دارد.
در AGS، علائم عصبی در سال اول زندگی ظاهر میشود. در SGMRT، علاوه بر علائم استخوانی-مفصلی و پوستی، افزایش فشار داخل چشم از دوران کودکی مشاهده میشود.
ویژگیهای AGS
یافتههای سیستمیک: انسفالوپاتی پیشرونده، میکروسفالی، لکودیستروفی، آتروفی مغزی، کلسیفیکاسیون داخل جمجمهای عقدههای قاعدهای، لنفوسیتوز مزمن مایع مغزی-نخاعی، هپاتواسپلنومگالی، ترومبوسیتوپنی، سندرم لوپوس مانند.
یافتههای چشمی: گلوکوم مادرزادی یا اکتسابی (اغلب در ۶ ماه اول زندگی تشخیص داده میشود)، آتروفی عصب بینایی، کورتیکال کوریتی.
تشخیص افتراقی: ممکن است با سندرم TORCH اشتباه گرفته شود.
ویژگیهای SGMRT
یافتههای سیستمیک: بثورات شبه پسوریازیس، کلسیفیکاسیون آئورت و دریچههای قلب، استئوپنی/پوکی استخوان، پارگی تاندون، آرتریت، ناهنجاریهای دندانی.
یافتههای چشمی: گلوکوم مادرزادی یا گلوکوم زاویه باز نوجوانی (میانگین سن تشخیص ۵ سال). گلوکوم شایعترین ویژگی با نفوذ بالا در SGMRT است.
یافتههای قرنیه: میزان بالای نارسایی پیوند قرنیه.
هفت ژن مرتبط با AGS شناخته شده است. بیشتر موارد به صورت اتوزومال مغلوب به ارث میرسند، اما جهش در IFIH1 میتواند اتوزومال غالب باشد.
| ژن | الگوی توارث | خطر گلوکوم |
|---|---|---|
| SAMHD1 | AR | بالاترین (بیش از ۲۰٪) |
| TREX1 | AR | گزارش شده است |
| RNASEH2A/B/C | AR | گزارش شده است |
| ADAR | AR | کمترین |
| IFIH1 | AD | کمترین |
SGMRT یک بیماری نادر با وراثت اتوزومال غالب است که با جهش در ژنهای DDX58 و IFIH1 که در ایمنی ذاتی نقش دارند، مرتبط است.
برای تشخیص قطعی گلوکوم همراه با بیماریهای ایمنی-ژنتیکی، آزمایش ژنتیک اهمیت دارد. از آزمایش ژنتیک هدفمند یا توالییابی اگزوم و ژنوم استفاده میشود2).
مزایای تشخیص مولکولی:
مطابق با روشهای معمول معاینه گلوکوم کودکان است1).
درمان گلوکوم در AGS و SGMRT شامل درمان دارویی و در صورت نیاز، مداخله جراحی است.
مدیریت فشار داخل چشم با استفاده از قطرههای چشمی گلوکوم (مسدودکنندههای بتا، مهارکنندههای کربنیک آنهیدراز، مهارکنندههای خوراکی کربنیک آنهیدراز و غیره) انجام میشود.
در گلوکوم کودکان، جراحی اولیه تقریباً در همه موارد اندیکاسیون دارد. درمان دارویی اغلب در بلندمدت مؤثر یا عملی نیست1).
پیشآگهی بینایی در بیماران AGS و SGMRT ضعیف است و ممکن است نیاز به چندین جراحی گلوکوم باشد.
استراتژی درمانی پایه (دارودرمانی → جراحی) مشابه گلوکوم اطفال معمولی است، اما پیشآگهی بینایی بدتر بوده و نیاز به جراحیهای متعدد بیشتر است. در SGMRT، درمان سیستمیک با مهارکنندههای JAK ممکن است در علائم چشمی نیز مؤثر باشد و رویکرد متفاوتی از درمان گلوکوم معمولی در حال بررسی است.
مرکز پاتوفیزیولوژی گلوکوم همراه با SGMRT، اختلال عملکرد گیرنده RIG-I (ژن القایی رتینوئیک اسید I) ناشی از جهش ژن DDX58 است.
گیرنده RIG-I جزء مهمی از ایمنی ذاتی است و در سلولهای شبکه ترابکولار نیز وجود دارد. اختلال عملکرد گیرنده RIG-I ناشی از جهش DDX58 از طریق مسیرهای زیر منجر به گلوکوم میشود:
گیرنده RIG-I در قرنیه نیز وجود دارد. اختلال عملکرد گیرنده RIG-I در قرنیه باعث بروز بالای نارسایی پیوند قرنیه در بیماران SGMRT میشود. هنگام بررسی جراحی قرنیه باید این نکته را در نظر گرفت.
در AGS، جهش در ژنهای دخیل در ایمنی ذاتی (TREX1، RNASEH2A/B/C، SAMHD1، ADAR، IFIH1) باعث فعالسازی غیرطبیعی مسیر اینترفرون نوع I میشود. این فعالسازی مزمن ایمنی منجر به التهاب سیستمیک و آسیب بافتی میشود، اما مکانیسم دقیق ایجاد گلوکوم در بافت چشم هنوز به طور کامل شناخته نشده است.
جهش در ژن DDX58 که عامل SGMRT است، باعث اختلال عملکرد گیرنده RIG-I میشود. این گیرنده RIG-I در قرنیه نیز وجود دارد و تصور میشود که اختلال عملکرد آن منجر به نرخ بالای شکست پیوند قرنیه میشود.
مهارکنندههای جانوس کیناز (JAK) نتایج امیدوارکنندهای در درمان سیستمیک SGMRT نشان دادهاند. این داروها ممکن است در درمان علائم چشمی این بیماری نیز مؤثر باشند و تحقیقات آینده در این زمینه مورد انتظار است.
مشابه بیماریهای ارثی شبکیه، ممکن است در آینده رویکردهای درمانی اختصاصی ژن برای گلوکوم نیز امکانپذیر شود. اهمیت تشخیص مولکولی از دیدگاه پزشکی دقیق روز به روز در حال افزایش است 2).
در گلوکوم همراه با بیماریهای ایمنی-ژنتیکی، شناسایی ژن عامل مستقیماً به تعیین هدف درمانی منجر میشود. به ویژه توسعه درمانهای هدفمند مسیر گیرنده RIG-I مورد انتظار است.
