گلوکوم همراه با آنیریدیا

نکات کلیدی در یک نگاه

آنیریدی مادرزادی یک نقص عنبیه است که در اثر جهش‌های از دست دادن عملکرد در ژن PAX6 (11p13) ایجاد می‌شود و شیوع آن 1 در 50,000 تا 100,000 نفر است.
گلوکوم به عنوان یک عارضه اکتسابی آنیریدی در 50 تا 75٪ موارد رخ می‌دهد، در دوران نوزادی نادر است و پس از نوجوانی به تدریج آشکار می‌شود¹⁾.
علت اصلی اختلال در خروج زلالیه به دلیل ناهنجاری زاویه است و هر دو نوع زاویه باز و بسته وجود دارد.
درمان با دارو شروع می‌شود و در صورت پاسخ ناکافی، به تدریج به جراحی بازسازی مسیر خروجی، جراحی فیلتراسیون یا شنت لوله‌ای، و سیکلوفوتوکاگولاسیون پیش می‌رود²⁾.
باید به سندرم WAGR (تومور ویلمز، آنیریدی، ناهنجاری‌های دستگاه تناسلی-ادراری، تأخیر رشد ذهنی) توجه کرد و در موارد پراکنده، غربالگری سونوگرافی شکم تا سن 6 سالگی توصیه می‌شود.
پیش‌آگهی بینایی عموماً ضعیف است و اغلب حدود 0.1 است؛ هیپوپلازی ماکولا، گلوکوم و کراتوپاتی عوامل اصلی کاهش بینایی هستند.
پایش منظم فشار داخل چشم در طول زندگی و مدیریت سیستمیک با همکاری چند تخصصی ضروری است.

1. گلوکوم همراه با آنیریدی چیست؟

آنیریدی مادرزادی یک بیماری نادر است که در آن عنبیه به طور کامل یا ناقص وجود ندارد. شیوع آن 1 در 64,000 تا 96,000 نفر تخمین زده می‌شود و در سال 2017 در ژاپن به عنوان یک بیماری نادر تعیین شده است¹⁾.

علت آن جهش‌های از دست دادن عملکرد در ژن PAX6 در کروموزوم 11p13 است. PAX6 یک ژن کنترل اصلی در تشکیل چشم است و از دست دادن عملکرد یک آلل (هاپلوناکافی) منجر به بیماری می‌شود. ناهنجاری در هر دو آلل کشنده جنینی است¹⁾. الگوی وراثت در دو سوم موارد اتوزومال غالب و در یک سوم موارد پراکنده است. 60 تا 90٪ موارد دوطرفه و در مردان کمی شایع‌تر است.

گلوکوم به عنوان یک عارضه اکتسابی آنیریدی در نظر گرفته می‌شود و به دلیل ناهنجاری زاویه در 50 تا 75٪ موارد رخ می‌دهد¹⁾. شروع در دوران نوزادی نادر است و با افزایش سن، به تدریج پس از نوجوانی ظاهر می‌شود. در راهنمای بالینی گلوکوم (ویرایش پنجم)، در طبقه‌بندی ثانویه گلوکوم کودکان به عنوان “3-iii آنیریدی” طبقه‌بندی شده است. مدیریت گلوکوم بر اساس اصول درمان گلوکوم مادرزادی اولیه (PCG) است، اما به دلیل ناهنجاری زاویه خاص آنیریدی، استراتژی درمان نیاز به ملاحظات ویژه دارد.

آنیریدیا یک بیماری پان‌اکولار است که علاوه بر گلوکوم، با عوارض چشمی و سیستمیک متعددی همراه است. ناهنجاری ماکولا، نارسایی سلول‌های بنیادی لیمبوس قرنیه (AAK)، آب مروارید و نیستاگموس از عوارض شایع هستند. در موارد اسپورادیک، حذف ژن WT1 در مجاورت ژن PAX6 می‌تواند منجر به سندرم WAGR شود و باید به تومور ویلمز (نفروبلاستوما) توجه داشت.

Q آیا پس از تشخیص آنیریدیا حتماً به گلوکوم مبتلا می‌شوم؟

گلوکوم در ۵۰ تا ۷۵٪ موارد رخ می‌دهد، اما در همه بیماران ایجاد نمی‌شود. بروز در دوران شیرخوارگی نادر است و افزایش فشار چشم معمولاً از نوجوانی به بعد پیشرونده می‌شود، بنابراین پایش منظم فشار چشم در طول عمر ضروری است.

۲. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

شکایت اصلی در آنیریدیا اغلب نیستاگموس افقی است که به دلیل ناهنجاری ماکولا از اوایل زندگی دیده می‌شود. به دلیل فقدان عنبیه، میزان نور ورودی به چشم قابل تنظیم نیست و بیماران از فوتوفوبی (حساسیت به نور) شدید شکایت دارند. تثبیت ضعیف بینایی نیز دیده می‌شود و معمولاً در اوایل زندگی تشخیص داده می‌شود.

علائم مرتبط با گلوکوم به شرح زیر است:

علائم ناشی از افزایش فشار چشم: اغلب بدون علامت پیشرفت می‌کند. از آنجا که نوع غالب زاویه باز است، درد خودبه‌خودی نادر است
اختلال میدان بینایی و کاهش بینایی: در موارد پیشرفته، ممکن است در بزرگسالی به صورت تنگی میدان بینایی یا کاهش بینایی تشخیص داده شود
پیش‌آگهی بینایی: عموماً ضعیف است و اغلب حدود ۰.۱ می‌باشد. ناهنجاری ماکولا مهم‌ترین عامل کاهش بینایی است

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

در معاینه با لامپ اسلیت، ناهنجاری‌های عنبیه از آتروفی نسبی تا فقدان کامل عنبیه با درجات مختلف دیده می‌شود¹⁾. در موارد فقدان شدید، ناحیه استوای عدسی و زونول‌های زین قابل مشاهده است.

یافته‌های مرتبط با گلوکوم:

افزایش فشار چشم: فشار بالای ۲۱ میلی‌متر جیوه. ضخامت قرنیه ممکن است غیرطبیعی باشد (تمایل به ضخیم‌تر بودن) که تخمین فشار واقعی را دشوار می‌کند
یافته‌های دیسک بینایی: افزایش نسبت حفره به دیسک (C/D) و نازک شدن لبه دیسک. در شیرخواران، نسبت C/D بالای ۰.۳ مشکوک به گلوکوم است
یافته‌های زاویه: ناهنجاری در ریشه عنبیه دیده می‌شود. استرومای عنبیه به سمت جلو روی ترابکولار مشبک کشیده شده و با پیشرفت بیماری، زاویه را می‌پوشاند.
یافته‌های قرنیه: خطوط هاب (شکستگی‌های اندوتلیوم قرنیه)، ادم قرنیه ناشی از فشار بالای چشم. در نوزادان، قطر قرنیه بیش از ۱۱ میلی‌متر غیرطبیعی است.

عوارض چشمی اصلی:

هیپوپلازی ماکولا

فراوانی: تقریباً در همه موارد همراه است.

تأثیر بر پیش‌آگهی بینایی: بزرگ‌ترین عامل کاهش بینایی. با ناپدید شدن فرورفتگی فووئا و ناهنجاری در عروق ماکولا همراه است.

کراتوپاتی (AAK)

فراوانی: به صورت پیشرونده همراه می‌شود.

ویژگی‌ها: به دلیل کاهش سلول‌های بنیادی لیمبوس، بافت ملتحمه روی قرنیه رشد می‌کند. باعث تشکیل پانوس و کدورت قرنیه می‌شود.

آب مروارید

فراوانی: حدود ۸۰٪ موارد همراه است¹⁾.

ویژگی‌ها: تا ۲۰ سالگی در ۵۰ تا ۸۵٪ موارد بروز می‌کند. به دلیل ضعف زونول‌های زین، جراحی دشوار است.

نیستاگموس

فراوانی: در همه موارد دیده می‌شود.

ویژگی‌ها: عمدتاً نیستاگموس افقی است. اغلب اولین شکایت در اوایل زندگی است. بر رشد بینایی تأثیر می‌گذارد.

ارتباط با پیش‌آگهی طولانی‌مدت گلوکوم:

در یک مطالعه تجمعی روی 306 مورد، گزارش شده است که هیچ‌یک از موارد مبتلا به گلوکوم، دید بهتر از 20/60 (0.33) نداشتند¹⁵⁾. همچنین در مطالعه‌ای روی 30 بیمار، 10 نفر (30%) به گلوکوم مبتلا بودند که عامل اصلی کاهش بینایی بود. از این تعداد، 2 نفر (6%) به نابینایی کامل رسیدند¹⁶⁾. آسیب میدان بینایی و عصب بینایی ناشی از گلوکوم غیرقابل برگشت است و تشخیص زودهنگام و مدیریت مناسب فشار داخل چشم برای حفظ عملکرد بینایی حیاتی است.

یافته‌های خارج چشمی: در سندرم WAGR (سندرم حذف 11p13) تومور ویلمز، ناهنجاری‌های دستگاه تناسلی-ادراری و تأخیر رشد ذهنی دیده می‌شود. PAX6 همچنین در سیستم عصبی مرکزی، جزایر لانگرهانس پانکراس و اپیتلیوم بویایی بیان می‌شود و عوارضی مانند آژنزی جسم پینه‌ای، صرع، اختلال عملکرد شناختی، آنوسمی و عدم تحمل گلوکز گزارش شده است¹⁾.

3. علل و عوامل خطر

ژن PAX6 و آنیریدیا

PAX6 از مراحل اولیه در چشم بیان می‌شود و یک ژن کنترل‌کننده اصلی در تشکیل چشم است که فاکتورهای رونویسی مختلف را تنظیم می‌کند. ناهنجاری‌های PAX6 منجر به ناهنجاری‌های مادرزادی در سراسر چشم (آنیریدیا، ناهنجاری پیترز، هیپوپلازی ماکولا، دیسپلازی عصب بینایی و غیره) می‌شود.

انواع جهش‌های ژنی و بیماری‌های مرتبط در زیر نشان داده شده است.

ژن	کروموزوم	بیماری مرتبط
PAX6	11p13	آنیریدیا، هیپوپلازی ماکولا، ناهنجاری پیترز
WT1	11p13 (مجاور PAX6)	تومور ویلمز
PITX2	4q25	سندرم آکسنفلد-ریگر نوع 1
FOXC1	6p25	سندرم آکسنفلد-ریگر نوع 3

جهش‌های PAX6 اغلب از نوع جهش‌های بی‌معنی یا تغییر چارچوب هستند که منجر به کدون خاتمه زودرس (PTC) می‌شوند، و جهش‌های نادرست نیز گزارش شده است¹⁾. با توالی‌یابی، در نزدیک به 85٪ موارد آنیریدیای ایزوله، نوعی جهش تشخیص داده می‌شود²⁾.

در یک مطالعه بزرگ مبتنی بر ثبت، در 56.5٪ از موارد گلوکوم همراه با ناهنجاری‌های رشدی چشم غیراکتسابی، تشخیص ژنتیکی به دست آمد و PAX6 یکی از ژن‌های اصلی ایجادکننده نشان داده شد¹⁰⁾.

سندرم WAGR و تومور ویلمز

ژن‌های PAX6 و WT1 (ژن ایجادکننده تومور ویلمز) در ناحیه 11p13 مجاور یکدیگر قرار دارند و حذف کروموزومی که هر دو را شامل شود، منجر به آنیریدیا همراه با تومور ویلمز می‌شود (سندرم WAGR: تومور ویلمز، آنیریدیا، ناهنجاری‌های دستگاه تناسلی-ادراری، عقب‌ماندگی ذهنی).

حدود یک سوم موارد آنیریدیا در سندرم WAGR قرار می‌گیرد²⁾
حدود 30٪ موارد پراکنده تا سن 5 سالگی به تومور ویلمز مبتلا می‌شوند
1.4٪ از بیماران مبتلا به تومور ویلمز آنیریدیای مادرزادی دارند

عوامل خطر برای ایجاد گلوکوم

شدت ناهنجاری زاویه: هرچه گسترش قدامی استرومای عنبیه بر روی شبکه ترابکولار بیشتر باشد، خطر بالاتر است
سن: با افزایش سن، پس از نوجوانی به صورت پیشرونده بروز می‌کند. پایش فشار چشم از دوران کودکی ضروری است.
سابقه جراحی آب مروارید: خطر افزایش فشار چشم یا تشدید گلوکوم پس از جراحی وجود دارد²⁾.

Q در صورت مشکوک بودن به سندرم WAGR، چه آزمایش‌هایی باید انجام شود؟

برای تشخیص حذف ناحیه 11p13 شامل ژن PAX6 و WT1 مجاور، آزمایش ریزآرایه کروموزومی (CMA) یا FISH توصیه می‌شود. در صورت تأیید حذف ژن WT1، خطر تومور ویلمز بالا است و انجام سونوگرافی شکم تا سن ۶ سالگی ضروری است. انجام آزمایش تحت مشاوره ژنتیک ترجیح داده می‌شود²⁾.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

تشخیص آنیریدیا

تشخیص بالینی با معاینه با لامپ شکاف و تأیید نقص عنبیه آسان است. معیارهای تشخیصی تهیه شده توسط گروه تحقیقاتی وزارت بهداشت به دسته‌های زیر تقسیم می‌شود¹⁾:

قطعی: A (یکی از علائم: کاهش بینایی دوطرفه یا حساسیت به نور) + B1 (ناهنجاری عنبیه) + E (جهش ژن PAX6 یا حذف 11p13) + C (رد تشخیص‌های افتراقی)
محتمل: (1) A + B1 + F (سابقه خانوادگی)، (2) A + B1 + B2 (هیپوپلازی ماکولا)، (3) A + B1 + B3 (کراتوپاتی) و رد C
ممکن: A + B1 بدون رد کامل C

طبقه‌بندی شدت بر اساس حدت بینایی اصلاح‌شده و تنگی میدان بینایی انجام می‌شود¹⁾.

شدت	معیار
درجه I	درگیری یک چشم، چشم دیگر سالم
درجه II	درگیری هر دو چشم، بهترین دید اصلاح‌شده 0.3 یا بهتر
درجه III	درگیری هر دو چشم، بهترین دید اصلاح‌شده بین 0.1 تا کمتر از 0.3
درجه IV	درگیری هر دو چشم، بهترین دید اصلاح‌شده کمتر از 0.1

درجات I تا III در صورت همراهی با تنگی میدان بینایی ناشی از گلوکوم ثانویه، یک درجه شدت افزایش می‌یابند¹⁾. درجه III و بالاتر واجد شرایط دریافت کمک هزینه پزشکی برای بیماری‌های نادر خاص هستند.

تشخیص گلوکوم

معیارهای تشخیص گلوکوم اطفال: در صورت وجود دو یا بیشتر از موارد زیر، گلوکوم تشخیص داده می‌شود.

فشار داخل چشم > 21 میلی‌متر جیوه (از جمله تحت بیهوشی عمومی)
افزایش نسبت کاپ به دیسک پیشرونده، عدم تقارن دوطرفه ≥ 0.2، نازک شدن لبه دیسک
یافته‌های قرنیه: خطوط هاب، قطر قرنیه نوزاد 11 میلی‌متر یا بیشتر، در کودکان زیر یک سال 12 میلی‌متر یا بیشتر
پیشرفت نزدیک‌بینی ناشی از افزایش طول محوری چشم
تکرارپذیری نقص میدان بینایی ناشی از گلوکوم

در آنیریدیا، ضخامت قرنیه ممکن است غیرطبیعی باشد (تمایل به ضخیم‌شدن، یا در چشم‌های بدون عدسی نازک‌شدن) و در تفسیر فشار داخل چشم باید احتیاط کرد. دستگاه‌های مختلف اندازه‌گیری فشار چشم با یکدیگر قابل جایگزینی نیستند.

روش‌های اصلی معاینه

گونیوسکوپی و میکروسکوپ فراصوت زیستی (UBM): ارزیابی محدوده بافت باقی‌مانده عنبیه و ناهنجاری‌های زاویه. همچنین برای تأیید جابجایی قدامی جسم مژگانی مفید است⁶⁾
OCT (توموگرافی هم‌دوسی نوری): ارزیابی نازک‌شدن لایه فیبرهای عصبی شبکیه ناشی از گلوکوم. OCT ماکولا می‌تواند درجه هیپوپلازی ماکولا را نیز تعیین کند
تست میدان بینایی: در کودکان زیر ۵ سال دشوار است، بنابراین از پریمتری دینامیک استفاده می‌شود. پس از رسیدن به سنی که ارزیابی دقیق میدان بینایی ممکن باشد، به طور منظم انجام شود
اندازه‌گیری عیوب انکساری و طول محوری چشم: پیشرفت نزدیک‌بینی و افزایش طول محوری چشم نشانه‌هایی از پیشرفت گلوکوم هستند
سونوگرافی شکم: غربالگری تومور ویلمز. در موارد پراکنده، به طور منظم تا سن ۶ سالگی انجام شود
آزمایش ژنتیکی: توالی‌یابی PAX6، MLPA، CMA برای تشخیص جهش‌ها. برای تأیید سندرم WAGR مهم است²⁾

تشخیص افتراقی

بیماری‌هایی که ممکن است با آنیریدیا اشتباه شوند در زیر آورده شده است¹⁾. این گروه از بیماری‌ها باید به عنوان معیار C (تشخیص افتراقی) معیارهای تشخیصی حذف شوند.

کولوبومای عنبیه: نقص عنبیه ناشی از بسته نشدن شکاف جام بینایی که معمولاً در قسمت تحتانی محدود است. ممکن است با کولوبومای مشیمیه همراه باشد. با آنیریدیا که در آن عنبیه به طور منتشر از دست رفته است، تفاوت دارد
ناهنجاری Axenfeld-Rieger: مشخصه آن چسبندگی عنبیه به حلقه جنینی خلفی (جابجایی قدامی و ضخیم‌شدن خط اشوالبه) و همراه با جابجایی مردمک است. علت آن جهش در PITX2/FOXC1 است، نه PAX6
نقص عنبیه پس از ضربه یا جراحی: با سابقه ضربه یا جراحی قابل تشخیص است
آتروفی عنبیه ناشی از عفونت قبلی با ویروس هرپس: اغلب یک‌طرفه است و سابقه عفونت یا کاهش حس قرنیه را بررسی کنید. آتروفی عنبیه ناشی از هرپس زوستر یا هرپس سیمپلکس اغلب قطعه‌ای است
سندرم عنبیه-قرنیه-آندوتلیال (ICE): آتروفی یک طرفه عنبیه که بیشتر در زنان بالغ دیده می‌شود. با ناهنجاری پیشرونده اندوتلیوم قرنیه همراه با تغییر شکل و چسبندگی عنبیه تظاهر می‌یابد.

5. درمان‌های استاندارد

درمان فشار بالای چشم و گلوکوم در آنیریدیا «توصیه قوی» می‌شود (قدرت شواهد C)²⁾. درمان به صورت مرحله‌ای به ترتیب زیر بررسی می‌شود.

① درمان دارویی

مرحله اول: کاهش فشار چشم با قطره و داروی خوراکی

داروهای مورد استفاده: مسدودکننده‌های بتا، مهارکننده‌های کربنیک آنهیدراز (CAI)، داروهای مرتبط با پروستاگلاندین

② جراحی بازسازی مسیر خروجی

مرحله دوم: در صورت ناکافی بودن درمان دارویی

روش جراحی: گونیوتومی، ترابکولوتومی. اندیکاسیون بر اساس درجه ناهنجاری زاویه تعیین می‌شود.

③ جراحی فیلتراسیون/لوله

مرحله سوم: در صورت دشوار یا بی‌اثر بودن بازسازی مسیر خروجی

روش جراحی: ترابکولکتومی، جراحی لوله بلند (Ahmed/Baerveldt)

④ سیکلوفوتوکواگولاسیون

آخرین راهکار: در صورت بی‌اثری تمام درمان‌های دیگر

توجه: خطر فتیزیس بولبی (از دست دادن عملکرد چشم) بالا است و در آنیریدیا هیپوپلازی جسم مژگانی گزارش شده است.

دارودرمانی

کنترل فشار داخل چشم با قطره یا داروی خوراکی، درمان خط اول است. در یک مطالعه طولانی‌مدت روی ۶۰ بیمار، ۳۱ نفر دچار گلوکوم شدند که در ۱۲ نفر از آن‌ها فشار چشم تنها با دارو کنترل شد³⁾.

داروهای اصلی مورد استفاده به شرح زیر است:

مسدودکننده‌های بتا (مانند تیمولول): در کودکان باید مراقب برادیکاردی و برونکوسپاسم بود. با غلظت کم شروع شود.
مهارکننده‌های کربنیک آنهیدراز (CAI): به صورت قطره موضعی (دورزولامید، برینزولامید) یا خوراکی (استازولامید)
داروهای مرتبط با پروستاگلاندین (مانند لاتانوپروست): مؤثر هستند اما ممکن است اثر آن‌ها در کودکان نسبت به بزرگسالان ضعیف‌تر باشد.
آگونیست‌های گیرنده آلفا-۲ آدرنرژیک (بریمونیدین): در کودکان زیر ۲ سال منع مصرف دارد. خطر بروز عوارض شدید عصبی-روانی مانند کما وجود دارد²⁾⁷⁾.

در صورت وجود یا خطر تشدید نارسایی سلول‌های بنیادی اپیتلیوم قرنیه (AAK)، استفاده از فرآورده‌های بدون مواد نگهدارنده (preservative-free) را در نظر بگیرید⁷⁾.

جراحی

جراحی بازسازی مسیر خروجی (گونیوتومی و ترابکولوتومی)

گزارش‌هایی از مؤثر بودن گونیوتومی در کنترل فشار بالای چشم و گلوکوم وجود دارد⁴⁾ و انجام جراحی بازسازی مسیر خروجی به عنوان اولین عمل توصیه می‌شود²⁾. همچنین ترابکولوتومی به عنوان اولین عمل مؤثر گزارش شده است⁵⁾. با این حال نکات زیر قابل توجه است:

در مواردی که بافت عنبیه باقی‌مانده روی ترابکولوم را پوشانده است، ترابکولوتومی ممکن است بی‌اثر باشد.
به دلیل نبود بافت عنبیه، خطر آسیب به زونول‌های Zinn در حین ترابکولوتومی و تأثیر بر رشد عدسی وجود دارد.
درجه ناهنجاری زاویه در آنیریدیا بسیار متغیر است و تصمیم‌گیری برای جراحی باید بر اساس ارزیابی دقیق زاویه با گونیوسکوپی و UBM انجام شود⁶⁾.

ترابکولکتومی

زمانی انتخاب می‌شود که جراحی بازسازی مسیر خروجی مشکل یا ناموفق باشد. گزارش‌هایی از کنترل فشار چشم وجود دارد¹¹⁾، اما چالش‌های زیر وجود دارد:

نتایج در کودکان معمولاً ضعیف است و در حدود یک‌چهارم موارد، فیستول کره چشم پس از جراحی گزارش شده است⁸⁾
گزارش‌هایی از بروز گلوکوم بدخیم پس از جراحی وجود دارد
استفاده از داروهای ضد متابولیت (مانند میتومایسین C) به دلیل خطر تشدید AAK باید با احتیاط تصمیم‌گیری شود

جراحی لوله بلند (جراحی ایمپلنت گلوکوم)

ایمپلنت گلوکوم Baerveldt و ایمپلنت گلوکوم Ahmed قابل استفاده هستند. این روش زمانی انتخاب می‌شود که ترابکولکتومی مؤثر نباشد یا به دلیل وضعیت زاویه، نتایج جراحی فیلتراسیون ضعیف پیش‌بینی شود²⁾.

در یک متاآنالیز از Ahmed و Baerveldt در گلوکوم کودکان (32 مطالعه، 1221 چشم)، میانگین فشار چشم قبل از جراحی 31.8 میلی‌متر جیوه بود که پس از 12 ماه به 16.5 میلی‌متر جیوه (95% CI: 15.5–17.6) کاهش یافت. میزان موفقیت در 12 ماه 87% (95% CI: 0.83–0.91)، در 24 ماه 77% (95% CI: 0.71–0.83) و در 120 ماه 37% (95% CI: 0.32–0.42) بود که نشان‌دهنده کاهش طولانی‌مدت است⁹⁾.

Arroyave و همکاران (2003) استفاده از GDD را در گلوکوم همراه با آنیریدیا خلاصه کردند و اثر کاهش فشار چشم مشخصی را گزارش دادند¹⁴⁾. در مرورهای اخیر نیز، در مواردی که بازسازی مسیر خروجی یا جراحی فیلتراسیون ناکافی است، دستگاه‌های زهکشی گلوکوم گزینه اصلی محسوب می‌شوند¹³⁾. در ژاپن نیز گزارش مواردی از مؤثر بودن ایمپلنت Baerveldt وجود دارد¹²⁾. در چشم‌های آنیریدیا به دلیل نبود عنبیه، توصیه می‌شود نوک لوله به جای جهت مرکز قرنیه، به صورت مماسی وارد شود⁷⁾. در چشم‌های دارای عدسی طبیعی، باید به تماس با عدسی و همچنین اندوتلیوم قرنیه توجه کرد.

سیکلوکواگولاسیون

این روش آخرین راهکار زمانی است که تمام درمان‌های جراحی مؤثر نباشند²⁾.

در سیکلوکریوتراپی، بسیاری از موارد به فیستول کره چشم منجر می‌شود و بروز آب مروارید نیز زیاد است، بنابراین حفظ عملکرد بینایی پس از جراحی دشوار گزارش شده است
در آنیریدیا، هیپوپلازی جسم مژگانی با UBM تأیید شده است⁶⁾ و خطر فیستول کره چشم در مقایسه با چشم سالم بیشتر است⁸⁾
فقط در صورتی انتخاب می‌شود که با در نظر گرفتن خطر عوارضی مانند فیستول کره چشم که پیش‌آگهی بینایی را بد می‌کند، سودمندی بالایی داشته باشد

سایر مدیریت‌های چشمی

فوتوفوبی (حساسیت به نور): عینک‌های محافظ نور و لنزهای تماسی نرم با عنبیه مصنوعی توصیه می‌شود (CQ6: توصیه قوی)²⁾
مراقبت از کم‌بینایی: اساس آن اصلاح عیوب انکساری است و استفاده از وسایل کمک بینایی مانند ذره‌بین، عینک مخصوص کم‌بینایی و ذره‌بین مطالعه توصیه می‌شود (CQ5: توصیه قوی) ²⁾. همچنین حمایت آموزشی از طریق کتاب‌های درسی با خط درشت و مشاوره با مدارس ویژه نابینایان و کم‌بینایان مهم است.
جراحی آب مروارید: آب مروارید در ۵۰ تا ۸۵٪ موارد تا سن ۲۰ سالگی رخ می‌دهد. به دلیل ضعف زونول‌های زین، خطر عوارض حین عمل بالا است. همچنین باید به تشدید گلوکوم پس از جراحی و سندرم فیبروز قدامی توجه کرد (CQ3: توصیه ضعیف) ²⁾.
کدورت استرومای قرنیه: پیوند تمام‌لایه قرنیه با نرخ بالای رد پیوند همراه است و در بلندمدت به دلیل گلوکوم و نارسایی پیوند، پیش‌آگهی بینایی اغلب ضعیف است (CQ1: توصیه ضعیف به عدم انجام) ²⁾. با این حال، برای کدورت شدید استرومای قرنیه، ممکن است پیوند قرنیه همراه با پیوند لیمبوس یا کراتوپروتز بوستون (قرنیه مصنوعی) در نظر گرفته شود.

مدیریت طولانی‌مدت فشار چشم و پیگیری

در مدیریت گلوکوم همراه با آنیریدیا، پایش منظم فشار چشم در طول زندگی ضروری است. پیگیری با در نظر گرفتن نکات زیر انجام می‌شود:

دوران کودکی: در نوزادان و کودکان خردسال، حتی با قطره‌های چشمی، دوز مصرفی نسبت به وزن و سطح بدن زیاد است، بنابراین تا حد امکان از داروهای با غلظت پایین استفاده شود. ممکن است نیاز به اندازه‌گیری فشار چشم تحت بیهوشی عمومی باشد.
سنین مدرسه تا نوجوانی: این دوره زمانی است که گلوکوم به‌طور پیش‌رونده آشکار می‌شود. به محض امکان انجام آزمایش میدان بینایی، به طور منظم وجود نقص میدان بینایی ناشی از گلوکوم ارزیابی شود.
پس از جراحی: در متاآنالیز جراحی شنت لوله‌ای، میزان موفقیت در ۱۲ ماه ۸۷٪ و در ۱۲۰ ماه به ۳۷٪ کاهش می‌یابد ⁹⁾، بنابراین باید نیاز به جراحی مجدد در بلندمدت در نظر گرفته شود.
همکاری چندتخصصی: همکاری با پزشک اطفال (غربالگری تومور ویلمز)، متخصص ژنتیک (مشاوره ژنتیک)، و حمایت آموزشی (کلاس‌های کم‌بینایی و مدارس ویژه نابینایان) مهم است. بسیاری از بیماران می‌توانند در مدارس عادی تحصیل کنند، اما به حمایت‌هایی مانند کتاب‌های درسی با خط درشت نیاز دارند.

بریمونیدین (آگونیست گیرنده آلفا-۲ آدرنرژیک) در کودکان زیر ۲ سال منع مصرف دارد. عوارض جانبی جدی مانند کما گزارش شده است.
در موارد همراه با نارسایی سلول‌های بنیادی اپیتلیوم قرنیه (AAK)، استفاده از قطره‌های چشمی حاوی مواد نگهدارنده یا داروهای ضد متابولیت (مانند میتومایسین C) ممکن است AAK را تشدید کند.
پس از جراحی آب مروارید، افزایش فشار چشم با شیوع بالا رخ می‌دهد، بنابراین مدیریت فشار چشم پس از عمل نیاز به توجه دارد ²⁾.
سیکلوفوتوکواگولاسیون در مقایسه با سایر گلوکوم‌های دوران کودکی با خطر بالاتر فتیزیس بولبی همراه است. این روش به عنوان آخرین راه حل در نظر گرفته می‌شود.

Q اگر نیاز به جراحی گلوکوم باشد، کدام روش جراحی انتخاب می‌شود؟

ابتدا درمان دارویی امتحان می‌شود و در صورت عدم اثربخشی کافی، جراحی‌های بازسازی مسیر خروجی مانند گونیوتومی یا ترابکولوتومی در نظر گرفته می‌شود. اگر این روش‌ها دشوار یا بی‌اثر باشند، ترابکولکتومی و سپس جراحی لوله بلند (ایمپلنت احمد یا بائرولت) انتخاب می‌شود. تنها در صورتی که با هیچ درمانی کنترل فشار چشم حاصل نشود، سیکلوفوتوکوآگولاسیون به عنوان آخرین راهکار در نظر گرفته می‌شود²⁾.

Q آیا قطره‌های چشمی گلوکوم می‌توانند قرنیه را بدتر کنند؟

در آنیریدیا ممکن است نارسایی سلول‌های بنیادی اپیتلیوم قرنیه (AAK) همراه باشد. استفاده طولانی‌مدت از قطره‌های چشمی حاوی مواد نگهدارنده (مانند بنزالکونیوم کلراید) می‌تواند آسیب اپیتلیوم قرنیه را تشدید کند، بنابراین توصیه می‌شود از فرآورده‌های بدون مواد نگهدارنده استفاده شود⁷⁾.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

ژن PAX6 و تکامل چشم

PAX6 یک فاکتور رونویسی را کد می‌کند که بیان ژن را کنترل می‌کند و یک ژن کنترل‌کننده اصلی است که از مراحل اولیه چشم بیان می‌شود. این ژن در تشکیل جام بینایی، تمایز عدسی، و تکامل اپیتلیوم قرنیه و شبکیه نقش دارد. هاپلوناکافی PAX6 نه تنها بر عنبیه، بلکه بر ماکولا، سلول‌های بنیادی لیمبوس قرنیه، عصب بینایی و کل چشم تأثیر می‌گذارد.

PAX6 علاوه بر بافت چشم، در سیستم عصبی مرکزی، جزایر لانگرهانس پانکراس و اپیتلیوم بویایی نیز بیان می‌شود و هیپوپلازی این بافت‌ها منجر به عوارض خارج چشمی متعددی می‌شود¹⁾.

ناهنجاری زاویه و مکانیسم بروز گلوکوم

از نظر پاتولوژی، عضله صاف به جز ریشه عنبیه وجود ندارد و ناهنجاری رشدی زاویه دیده می‌شود. مکانیسم بروز گلوکوم به صورت مرحله‌ای پیشرفت می‌کند³⁾.

ناهنجاری مادرزادی زاویه ناشی از جهش PAX6
بافت باقی‌مانده استرومای عنبیه (بافت ریشه عنبیه) به سمت جلو روی ترابکولوم کشیده می‌شود
به تدریج ترابکولوم را می‌پوشاند و مسیر خروج زلاله مسدود می‌شود
افزایش فشار داخل چشم → نوروپاتی بینایی گلوکوماتوز

این تغییرات پیشرونده زاویه توسط گرانت و والتون در سال 1974 گزارش شده است³⁾ و اخیراً با UBM به عنوان جابجایی قدامی جسم مژگانی تأیید تصویری شده است⁶⁾. بسته به شدت ناهنجاری زاویه، هر دو نوع زاویه باز و زاویه بسته ممکن است رخ دهد.

پاتوفیزیولوژی کراتوپاتی مرتبط با آنیریدیا (AAK)

جهش PAX6 بر سلول‌های بنیادی لیمبوس قرنیه نیز تأثیر می‌گذارد و باعث اختلال عملکرد سلول‌های بنیادی اپیتلیوم قرنیه می‌شود.

اختلال عملکرد سلول‌های بینابینی اپیتلیوم قرنیه → ناهنجاری غشای بومن
تشکیل پانوس عروقی (تهاجم بافت ملتحمه به قرنیه)
کدورت پیشرونده قرنیه → کاهش بینایی

AAK اغلب در دوران کودکی طبیعی است اما با رشد، شروع و پیشرفت می‌کند¹⁾. دو نوع کراتوپاتی وجود دارد: کدورت مرکزی مادرزادی قرنیه (COO) و AAK. گزارش شده است که در موارد همراه با COO، میزان ابتلا به گلوکوم بیشتر از موارد همراه با AAK است¹⁶⁾. داروهای ضد متابولیت و قطره‌های چشمی حاوی مواد نگهدارنده که در درمان گلوکوم استفاده می‌شوند، خطر تشدید AAK را دارند و بر انتخاب استراتژی درمانی تأثیر می‌گذارند. از آنجایی که مدیریت قرنیه و گلوکوم بر یکدیگر تأثیر متقابل دارند، ارزیابی یکپارچه هر دو ضروری است.

هیپوپلازی جسم مژگانی

به عنوان یک یافته آناتومیک خاص در آنیریدیا، هیپوپلازی جسم مژگانی با UBM گزارش شده است⁶⁾. این یافته عاملی است که خطر سوراخ شدن کره چشم را در هنگام انجام سیکلوفوتوکوآگولاسیون افزایش می‌دهد و همچنین نشان می‌دهد که تولید زلالیه توسط جسم مژگانی ممکن است کمتر از حد طبیعی باشد.

7. تحقیقات جدید و چشم‌اندازهای آینده (گزارش‌های در مرحله تحقیق)

گونیوتومی پیشگیرانه

Chen و Walton (1999) بر اساس سیر طبیعی تغییرات پیشرونده زاویه در آنیریدیا، امکان پیشگیری از بروز گلوکوم با انجام گونیوتومی پیشگیرانه قبل از افزایش فشار چشم و بروز گلوکوم را گزارش کردند⁴⁾. با این حال، این یک مطالعه توصیفی بدون گروه کنترل است و شواهد محدود است²⁾.

اثربخشی مداخله جراحی پیشگیرانه نیازمند مطالعات آینده‌نگر در آینده است.

بازسازی قرنیه با پیوند سلول‌های بنیادی

برای درمان نارسایی سلول‌های بنیادی اپیتلیوم قرنیه (AAK)، پیوند لیمبوس از دهنده و پیوند مخاط دهان کشت‌شده بررسی می‌شود. در راهنماهای بالینی، انجام جراحی به‌طور ضعیف توصیه شده است و با احتمال معینی بازسازی سطح چشم قابل دستیابی است ²⁾. در صورت وجود کدورت استرومای قرنیه، ترکیب پیوند قرنیه ممکن است مفید باشد.

مطالعات همبستگی ژنوتیپ و فنوتیپ

مطالعات ثبت‌نامی بزرگ در حال آشکارسازی پروفایل ژنتیکی گلوکوم دوران کودکی و زودرس هستند ¹⁰⁾. تحلیل همبستگی بین انواع جهش PAX6 (نوع PTC، نوع میس‌سنس و غیره) و خطر و شدت گلوکوم، انتظار می‌رود به پزشکی شخصی‌سازی‌شده بر اساس طبقه‌بندی خطر منجر شود.

8. منابع

大家義則, 川崎諭, 西田希ほか. 無虹彩症の診断基準および重症度分類. 日眼会誌 124:83-88, 2020.
厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「角膜難病の標準的診断法および治療法の確立を目指した調査研究」研究班. 無虹彩症の診療ガイドライン. 日眼会誌 125:38-88, 2021.
Grant WM, Walton DS. Progressive changes in the angle in congenital aniridia, with development of glaucoma. Trans Am Ophthalmol Soc 72:207-228, 1974.
Chen TC, Walton DS. Goniosurgery for prevention of aniridic glaucoma. Arch Ophthalmol 117:1144-1148, 1999.
Adachi M, Dickens CJ, Hetherington J Jr, et al. Clinical experience of trabeculotomy for the surgical treatment of aniridic glaucoma. Ophthalmology 104:2121-2125, 1997.
Okamoto F, Nakano S, Okamoto C, et al. Ultrasound biomicroscopic findings in aniridia. Am J Ophthalmol 137:858-862, 2004.
Khaw PT. Aniridia. J Glaucoma 11:164-168, 2002.
Jain A, Gupta S, James MK, et al. Aniridic glaucoma: long-term visual outcomes and phenotypic associations. J Glaucoma 24:539-542, 2015.
Stallworth JY, O’Brien KS, Han Y, Oatts JT. Efficacy of Ahmed and Baerveldt glaucoma drainage device implantation in the pediatric population: a systematic review and meta-analysis. J AAPOS 27:319.e1-319.e11, 2023.
Knight LSW, Ruddle JB, Taranath DA, et al. Childhood and Early Onset Glaucoma Classification and Genetic Profile in a Large Australasian Disease Registry. Ophthalmology 130:506-520, 2023.
Wiggins RE Jr, Tomey KF. The results of glaucoma surgery in aniridia. Arch Ophthalmol 110:503-505, 1992.
山田香奈子, 上松聖典, 藤川亜月茶ほか. 先天無虹彩に伴う緑内障に対しバルベルト緑内障インプラントが有効であった1例. 臨眼 71:389-394, 2017.
Muñoz-Negrete FJ, Teus MA, García-Feijoó J, Canut MI, Rebolleda G. Aniridic glaucoma: an update. Arch Soc Esp Oftalmol (Engl Ed). 2021;96 Suppl 1:52-59. PMID: 34836589. doi:10.1016/j.oftale.2020.11.011.
Arroyave CP, Scott IU, Gedde SJ, et al. Use of glaucoma drainage devices in the management of glaucoma associated with aniridia. Am J Ophthalmol 135:155-159, 2003.
Chang JW, Kim JH, Kim SJ, Yu YS. Congenital aniridia: long-term clinical course, visual outcome, and prognostic factors. Korean J Ophthalmol 28:479-485, 2014.
Gramer E, Reiter C, Gramer G. Glaucoma and frequency of ocular and general diseases in 30 patients with aniridia: a clinical study. Eur J Ophthalmol 22:104-110, 2012.