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青光眼

無虹膜症伴隨青光眼

一目了然的要點

Section titled “一目了然的要點”

1. 無虹膜症伴隨的青光眼

Section titled “1. 無虹膜症伴隨的青光眼”

先天性無虹膜症是一種虹膜完全或部分缺失的罕見疾病。盛行率為64,000~96,000人中1例，2017年被列入日本指定難治性疾病1)。

病因是染色體11p13上的PAX6基因功能喪失性突變。PAX6是眼發育的主控基因，單一對偶基因功能喪失（單倍體劑量不足）導致發病。雙對偶基因異常則胚胎致死1)。遺傳方式中約2/3為體染色體顯性遺傳，其餘1/3為散發性。60%~90%為雙眼發病，男性略多。

青光眼被視為無虹膜症的後天併發症，因隅角發育不全，50%~75%的患者合併發生1)。嬰兒期發病罕見，隨成長在青春期後逐漸出現。日本青光眼診療指引（第5版）將其歸類為小兒青光眼續發分類「3-ⅲ 無虹膜」。治療原則參照原發性先天性青光眼（PCG），但因無虹膜症特有的隅角發育異常，治療策略需要特殊考量。

無虹彩症是一種除了青光眼之外還伴有多種眼部及全身併發症的全眼疾病，常合併黃斑部發育不全、無虹彩相關角膜輪部幹細胞缺乏症（AAK）、白內障、眼球震顫等。散發病例中，PAX6基因鄰近的WT1基因缺失可能導致WAGR症候群，需注意合併Wilms腫瘤（腎母細胞瘤）。

Q 如果診斷為無虹彩症，一定會得到青光眼嗎？
A

青光眼在50%至75%的病例中合併發生，但並非所有患者都會發病。嬰兒期發病罕見，多在青春期後逐漸出現眼壓升高，因此終身定期監測眼壓非常重要。

2. 主要症狀與臨床所見

Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

無虹彩症的主訴常為因合併黃斑部發育不全而在出生後早期出現的水平眼球震顫。由於虹膜缺損，無法調節進入眼內的光量，患者會主訴嚴重的畏光（刺眼）。固視不良也常見，通常在出生後較早被發現。

與青光眼相關的症狀如下：

  • 眼壓升高引起的症狀：多無症狀進展。由於多為開放隅角型，自覺疼痛較少。
  • 視野缺損與視力下降：進展期病例可能在成年後出現視野狹窄或視力下降。
  • 視力預後：通常不良，多為0.1左右。黃斑部發育不全是視力下降的最大因素。

臨床所見（醫師檢查確認的所見）

Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的所見）”

裂隙燈顯微鏡檢查可見不同程度的虹膜發育異常，從部分虹膜萎縮到完全虹膜缺損1)。嚴重缺損病例可觀察到水晶體赤道部和Zinn小帶。

青光眼相關所見：

  • 眼壓升高：眼壓超過21 mmHg。角膜厚度可能異常（增厚傾向），難以推測真實眼壓值。
  • 視神經盤所見：杯盤比（C/D比）增大，視盤邊緣變薄。嬰兒期C/D比≥0.3需懷疑青光眼。
  • 隅角檢查所見：可見虹膜根部發育異常。虹膜實質向前延伸覆蓋小樑網，隨著病情進展覆蓋隅角。
  • 角膜所見：Haab線（角膜內皮斷裂線）、高眼壓引起的角膜水腫。新生兒角膜直徑≥11 mm為異常。

主要眼部併發症：

黃斑部發育不全

頻率：幾乎所有病例合併。

對視力預後的影響：最大的視力下降因素。表現為中心凹消失、黃斑部血管走向異常。

角膜病變（AAK）

頻率：進行性合併。

特徵：因角膜緣幹細胞衰竭，結膜組織侵入角膜。導致角膜血管翳形成和角膜混濁。

白內障

頻率：約80%的病例合併1)。

特徵：50~85%的患者在20歲前發病。由於Zinn小帶脆弱，手術難度高。

眼球震顫

頻率：所有病例均可見。

特徵：主要為水平眼震。常為出生後早期的主訴。影響視力發育。

與青光眼長期預後的關聯：

一項306例的病例系列研究報告，合併青光眼的患者中無一眼視力超過20/60（0.33）15)。另一項30例的研究中，10例（30%）合併青光眼，是視力下降的主要原因，其中2例（6%）失明16)。青光眼導致的視野缺損和視神經損傷是不可逆的，早期發現和適當的眼壓管理直接關係到視功能的維持。

眼外表現：WAGR症候群（11p13缺失症候群）包括Wilms腫瘤、泌尿生殖系統異常和智能障礙。PAX6也在中樞神經系統、胰臟蘭氏小島和嗅上皮表現；相關合併症包括胼胝體缺失、癲癇、高階腦功能障礙、嗅覺缺失和葡萄糖不耐受1)。

3. 病因與風險因素

Section titled “3. 病因與風險因素”

PAX6基因與無虹膜症

Section titled “PAX6基因與無虹膜症”

PAX6從早期眼球開始表現，是調控多種轉錄因子的眼發育主控基因。PAX6異常導致整個眼球的先天異常（無虹膜症、Peters異常、黃斑發育不良、視神經發育不良等）。

基因突變類型及相關疾病如下所示。

基因染色體相關疾病
PAX611p13無虹膜症、黃斑發育不良、Peters異常
WT111p13（PAX6相鄰）Wilms腫瘤
PITX24q25Axenfeld-Rieger症候群第1型
FOXC16p25Axenfeld-Rieger症候群第3型

PAX6突變多為無義突變和框架位移等提前終止密碼子（PTC）類型，也有錯義突變的報告1)。通過定序，在近85%的孤立性無虹膜症中可檢測到某種突變2)。

在一項大型登記研究中，與非後天性眼部發育異常相關的青光眼中，56.5%獲得基因診斷，PAX6被證明是主要致病基因之一10)。

WAGR症候群與Wilms腫瘤

Section titled “WAGR症候群與Wilms腫瘤”

PAX6和WT1（Wilms腫瘤的致病基因）在11p13上相鄰，兩者同時缺失的染色體缺失會導致無虹膜症合併Wilms腫瘤（WAGR症候群：Wilms腫瘤、無虹膜症、泌尿生殖系統異常、智力遲緩）。

  • 約三分之一的無虹膜症屬於WAGR症候群2)
  • 約30%的散發病例在5歲前發生Wilms腫瘤
  • 1.4%的Wilms腫瘤患者伴有先天性無虹膜症

青光眼發病的危險因子

Section titled “青光眼發病的危險因子”
  • 隅角發育異常程度：虹膜基質向前延伸至小樑網的程度越高，風險越大
  • 年齡：隨著成長，在青春期後逐漸發病。從兒童期開始監測眼壓至關重要。
  • 白內障手術史：術後有眼壓升高或青光眼惡化的風險2)。
Q 如果懷疑WAGR症候群，應進行哪些檢查？
A

建議進行染色體微陣列（CMA）或FISH檢測，以檢測包括PAX6及其鄰近WT1基因在內的11p13區域缺失。如果確認WT1基因缺失，則Wilms腫瘤風險高，需要在6歲前定期進行腹部超音波檢查。建議在遺傳諮詢下進行檢測2)。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

無虹膜症的診斷

Section titled “無虹膜症的診斷”

透過裂隙燈顯微鏡檢查確認虹膜缺損，臨床診斷較為容易。厚生勞動省研究組制定的診斷標準分為以下類別1)：

  • 確診：A症狀（雙眼視力障礙或畏光之一）+ B1（虹膜發育異常）+ E（PAX6基因突變或11p13缺失）+ C（排除鑑別診斷）
  • 極可能：(1) A + B1 + F（家族史），(2) A + B1 + B2（黃斑發育不良），(3) A + B1 + B3（角膜病變），並排除C。
  • 可能：滿足A + B1，但無法完全排除C。

嚴重程度分類根據矯正視力和視野狹窄程度進行1)。

嚴重程度標準
Ⅰ度單眼罹患，另一眼正常
Ⅱ度雙眼罹患，較好眼的矯正視力 ≥ 0.3
Ⅲ度雙眼罹患，較好眼的矯正視力 ≥ 0.1 且 < 0.3
Ⅳ度雙眼罹患，較好眼的矯正視力 < 0.1

Ⅰ～Ⅲ度若伴有續發性青光眼導致的視野狹窄，則嚴重程度上升一級1)。Ⅲ度及以上可申請指定難治疾病的醫療費用補助。

青光眼的診斷

Section titled “青光眼的診斷”

兒童青光眼的診斷標準如下：符合以下兩項或以上即可診斷為青光眼。

  • 眼壓 > 21 mmHg（包括全身麻醉下）
  • 杯盤比增大進展、雙眼不對稱 ≥ 0.2、視盤邊緣變薄
  • 角膜表現：Haab紋、新生兒角膜直徑 ≥ 11 mm、1歲以下 ≥ 12 mm
  • 眼軸增長導致的近視進展
  • 青光眼性視野缺損的可再現性

無虹膜症患者的角膜厚度可能異常（增厚傾向，無水晶體眼則變薄），解讀眼壓值需謹慎。不同眼壓計之間不具有互換性。

主要檢查方法

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  • 隅角鏡檢查和超音波生物顯微鏡（UBM）：評估殘留虹膜組織的範圍和隅角異常。也有助於確認睫狀體前移6)
  • OCT（光學同調斷層掃描）：評估青光眼性視網膜神經纖維層變薄。黃斑部OCT還可判斷黃斑發育不全的程度。
  • 視野檢查：5歲以下兒童難以配合，故採用動態視野檢查。待年齡足夠進行準確視野評估後定期實施。
  • 屈光和眼軸長度測量：近視進展和眼軸伸長提示青光眼進展。
  • 腹部超音波檢查：篩檢Wilms腫瘤。散發病例應定期檢查至6歲。
  • 遺傳學檢查：通過PAX6定序、MLPA、CMA檢測突變。對確認WAGR症候群很重要2)

鑑別診斷

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以下為與無虹膜症易混淆的疾病1)。這些是診斷標準中C項（鑑別診斷）應排除的疾病群。

  • 虹膜缺損：由於眼杯裂閉合不全導致的虹膜缺損，典型位於下方。可伴有脈絡膜缺損。無虹膜症表現為瀰漫性虹膜缺損，可與之區分。
  • Axenfeld-Rieger異常：特徵為虹膜與後胚胎環（Schwalbe線前移增厚）粘連，常伴瞳孔偏位。由PITX2/FOXC1突變引起，而非PAX6突變。
  • 外傷性或術後虹膜缺損：可通過外傷史或手術史鑑別。
  • 既往疱疹病毒感染導致的虹膜萎縮：多為單眼，需確認感染史和角膜知覺減退。帶狀疱疹或單純疱疹引起的虹膜萎縮常呈節段性。
  • 虹膜角膜內皮（ICE）症候群：成年女性多見的單眼虹膜萎縮。進行性角膜內皮異常導致虹膜變形和沾黏。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

對於無虹膜症的高眼壓和青光眼，強烈建議進行治療（證據強度C）2)。治療按以下順序逐步考慮。

① 藥物治療

第一步：透過眼藥水或口服藥物降低眼壓。

使用藥物：β阻斷劑、碳酸酐酶抑制劑（CAI）、前列腺素類似物。

② 流出道重建手術

第二步：藥物治療效果不佳時。

術式：隅角切開術、小樑切開術。適應症取決於隅角發育異常的程度。

③ 濾過手術/引流管

第三步：流出道重建困難或無效時。

術式：小樑切除術（trabeculectomy）、長管引流手術（Ahmed/Baerveldt）。

④ 睫狀體光凝術

最後手段：其他所有治療均無效時。

注意：眼球癆（眼球功能喪失）風險高；無虹膜症中已有睫狀體發育不全的報告。

藥物治療

Section titled “藥物治療”

透過眼藥水或口服藥物控制眼壓是第一線治療。一項針對60例患者的長期觀察研究報告，31例發生青光眼，其中12例僅靠藥物即可控制眼壓3)。

主要使用的藥物如下：

  • β受體阻斷劑（如噻嗎洛爾）：兒童需注意心搏過緩和支氣管痙攣。從低濃度開始使用。
  • 碳酸酐酶抑制劑（CAI）：局部眼藥水（多佐胺、布林佐胺）或全身給藥（口服乙醯唑胺）。
  • 前列腺素類似物（如拉坦前列素）：有效，但在兒童中效果可能弱於成人。
  • α2腎上腺素受體促進劑（溴莫尼定）：2歲以下兒童禁用。存在出現昏迷等嚴重神經精神症狀的風險2)7)。

在合併角膜上皮幹細胞缺乏症（AAK）或擔心AAK惡化的情況下，考慮使用不含防腐劑的製劑7)。

手術治療

Section titled “手術治療”

流出道重建術（隅角切開術/小樑切開術）

Section titled “流出道重建術（隅角切開術/小樑切開術）”

有報告指出隅角切開術對控制高眼壓和青光眼有效4)，作為初次手術進行流出道重建術是值得推薦的2)。小樑切開術作為初次手術也有效5)。但需注意以下幾點：

  • 在殘留虹膜組織覆蓋小樑網的病例中，小樑切開術可能無效。
  • 由於沒有虹膜組織，小樑切開術時有損傷水晶體懸韌帶並影響水晶體發育的風險。
  • 無虹膜症的隅角異常程度個體差異很大，手術適應症應基於隅角鏡和UBM的詳細隅角評估6)。

小樑切除術

Section titled “小樑切除術”

當流出道重建術困難或無效時選擇此方法。有報告稱可獲得眼壓控制11)，但存在以下問題。

  • 兒童療效通常不佳，約1/4病例術後出現眼球癆8)
  • 有術後發生惡性青光眼的報告
  • 抗代謝藥物（如絲裂黴素C）的使用有加重AAK的風險，需謹慎判斷

長管手術（青光眼植入物手術）

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可使用Baerveldt青光眼植入物和Ahmed青光眼植入物。當小樑切除術無效或由於隅角病變預計濾過手術效果不佳時選擇2)。

針對兒童青光眼的Ahmed和Baerveldt植入物的統合分析（32項研究，1221隻眼）顯示，術前平均眼壓31.8 mmHg，12個月後降至16.5 mmHg（95% CI: 15.5–17.6）。成功率12個月為87%（95% CI: 0.83–0.91），24個月為77%（95% CI: 0.71–0.83），但120個月時降至37%（95% CI: 0.32–0.42），長期效果下降9)。

Arroyave等人（2003）總結了GDD用於無虹膜症伴青光眼的情況，報告了確定的降眼壓效果14)。近年來的綜述也指出，當流出道重建或濾過手術不充分時，青光眼引流裝置是主要選擇13)。在日本也有Baerveldt植入物有效的病例報告12)。無虹膜眼因缺乏虹膜，建議將導管尖端切線方向插入，而非朝向角膜中央7)。在有晶狀體眼中，不僅要注意角膜內皮，還需注意與晶狀體的接觸。

睫狀體光凝術

Section titled “睫狀體光凝術”

這是所有手術治療無效時的最後手段2)。

  • 睫狀體冷凍凝固術在許多病例中導致眼球癆，白內障發生也多，術後視功能維持困難
  • 無虹膜症中，UBM證實睫狀體發育不良6)，與健康眼相比眼球癆風險更高8)
  • 僅在考慮到眼球癆等視力預後不良的併發症風險後仍認為有用性高時選擇

其他眼科管理

Section titled “其他眼科管理”
  • 畏光：推薦使用遮光眼鏡和人工虹膜軟性隱形眼鏡（SCL）（CQ6：強烈推薦）2)
  • 低視力照護：以屈光矯正為基礎，建議使用放大鏡、弱視眼鏡、放大閱讀器等視覺輔助器具（CQ5：強烈建議）2)。透過放大教科書和視覺特別支援學校的諮詢提供教育支援也很重要。
  • 白內障手術：20歲前50%~85%的患者發生白內障。由於Zinn小帶脆弱，術中併發症風險高。術後需注意青光眼惡化和前部纖維化症候群（CQ3：弱建議）2)。
  • 角膜實質混濁：全層角膜移植排斥反應率高，長期因青光眼和移植片功能不全導致視力預後不良（CQ1：弱建議不實施）2)。但對於重度角膜實質混濁，可考慮聯合角膜緣移植的角膜移植或Boston人工角膜。

長期眼壓管理與追蹤

Section titled “長期眼壓管理與追蹤”

無虹膜症伴青光眼的管理中，終身定期眼壓監測不可或缺。追蹤時需注意以下幾點。

  • 兒童期：嬰幼兒即使使用眼藥水，相對於體重和體表面積劑量可能偏大，應盡可能從低濃度藥物開始。有時需要在全身麻醉下測量眼壓。
  • 學齡期至青春期：此期青光眼易進行性顯現，一旦可行視野檢查，應定期評估有無青光眼性視野缺損。
  • 手術後：管分流手術的統合分析顯示，12個月成功率為87%，120個月降至37%9)，需考慮長期追加手術的可能性。
  • 多科協作：與兒科（Wilms腫瘤篩檢）、遺傳科（遺傳諮詢）、教育支援（弱視班級、視覺特別支援學校）的協作很重要。多數患者可進入普通班級，但需要放大教科書等支援。
Q 如果需要青光眼手術，會選擇哪種術式？
A

首先嘗試藥物治療，如果效果不佳，則考慮進行隅角切開術或線維柱帶切開術等流出道重建手術。如果這些手術困難或無效，則選擇線維柱帶切除術，進一步選擇長管手術（Ahmed或Baerveldt植入物）。只有在任何治療都無法控制眼壓時，才考慮睫狀體光凝術作為最後手段2)。

Q 青光眼的眼藥水會使角膜惡化嗎？
A

無虹膜症可能合併無虹膜相關性角膜病變（AAK）。長期使用含有防腐劑（如苯扎氯銨）的眼藥水可能加重角膜上皮損傷，因此建議使用不含防腐劑的製劑7)。

6. 病理生理學與詳細發病機轉

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機轉”

PAX6基因與眼部發育

Section titled “PAX6基因與眼部發育”

PAX6編碼調控基因表現的轉錄因子，是從早期眼球開始表現的 master control 基因。它參與視杯形成、水晶體分化以及角膜上皮和視網膜的發育。PAX6單倍劑量不足不僅影響虹膜，還影響黃斑、角膜緣幹細胞、視神經等整個眼球。

PAX6也在中樞神經系統、胰臟蘭氏小島和嗅上皮中表現，這些組織的發育不全導致多種眼外併發症1)。

隅角形成異常與青光眼的發病機轉

Section titled “隅角形成異常與青光眼的發病機轉”

病理學上，除虹膜根部外平滑肌缺失，隅角發育不全。青光眼的發病機轉逐步進展如下3)：

  1. PAX6突變導致的先天性隅角發育不全
  2. 殘留的虹膜基質（虹膜根部組織）向前延伸覆蓋線維柱帶
  3. 逐漸覆蓋線維柱帶，阻塞房水流出通道
  4. 眼壓升高 → 青光眼性視神經病變

這種進行性隅角變化由Grant和Walton於1974年報導3)，近年來透過UBM證實為睫狀體前移6)。根據隅角發育不全的程度，可發生開放隅角型和閉塞隅角型兩種型態。

無虹膜相關性角膜病變（AAK）的病理

Section titled “無虹膜相關性角膜病變（AAK）的病理”

PAX6突變也會影響角膜輪部幹細胞，導致角膜上皮幹細胞功能異常。

  • 角膜上皮間質細胞功能異常 → Bowman膜異常
  • 形成富含血管的角膜翳（結膜組織侵入角膜）
  • 進行性角膜混濁 → 視力下降

AAK在幼年時可能正常，但隨著成長常會發病並進展1)。角膜病變有先天性中心性角膜混濁（CCO）和AAK兩種型態，有報告指出合併CCO的病例比合併AAK的病例青光眼合併率更高16)。青光眼治療中使用的抗代謝藥和含防腐劑的眼藥水有加重AAK的風險，影響治療策略的選擇。角膜和青光眼的管理相互影響，因此需要綜合評估兩者。

睫狀體發育不全

Section titled “睫狀體發育不全”

作為無虹膜症特有的解剖學所見，UBM報告了睫狀體發育不全6)。這一發現增加了進行睫狀體光凝術時眼球穿孔的風險，也提示睫狀體產生的房水量可能少於正常。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

預防性隅角切開術

Section titled “預防性隅角切開術”

Chen和Walton（1999）報告，基於無虹膜症隅角進行性改變的自然病程，在高眼壓或青光眼發病前進行預防性隅角切開術可能預防青光眼的發生4)。但這是一項無對照組的描述性研究，證據有限2)。

預防性手術介入的有效性有待未來的前瞻性研究。

幹細胞移植角膜重建

Section titled “幹細胞移植角膜重建”

對於角膜上皮幹細胞缺乏症（AAK）的治療，正在考慮進行異體角膜緣移植和培養口腔黏膜上皮移植。臨床實踐指南弱推薦進行手術治療，並指出有一定機率可以實現眼表面重建2)。如果合併角膜實質混濁，聯合角膜移植可能有用。

基因型與表現型的相關性研究

Section titled “基因型與表現型的相關性研究”

大規模註冊研究正在揭示兒童和早發性青光眼的遺傳特徵10)。PAX6突變類型（如PTC型、錯義型等）與青光眼發病風險和嚴重程度的相關性分析，有望推動基於風險分層的個體化醫療。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
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