La aniridia congénita es una enfermedad rara caracterizada por la ausencia total o parcial del iris. Su prevalencia es de 1 en 64,000 a 96,000 personas, y fue clasificada como enfermedad intratable designada en Japón en 20171).
La causa son mutaciones de pérdida de función en el gen PAX6 en el cromosoma 11p13. PAX6 es un gen maestro del desarrollo ocular, y la pérdida de función de un alelo (haploinsuficiencia) provoca la enfermedad. La anomalía en ambos alelos es letal embrionaria1). La herencia es autosómica dominante en 2/3 de los casos y esporádica en el tercio restante. El 60-90% es bilateral, con ligero predominio masculino.
El glaucoma se considera una complicación adquirida de la aniridia, apareciendo en el 50-75% de los casos debido a la displasia del ángulo1). Es raro en la infancia y se desarrolla progresivamente desde la adolescencia. El glaucoma asociado a aniridia se incluye dentro de los glaucomas secundarios infantiles. Su manejo se basa en las pautas del glaucoma congénito primario (GCP), pero requiere consideraciones especiales debido a la anomalía del ángulo característica de la aniridia.
La aniridia es una enfermedad panocular que, además de glaucoma, se asocia con diversas complicaciones oculares y sistémicas, como hipoplasia macular, deficiencia de células madre del limbo corneal (AAK), cataratas y nistagmo. En casos esporádicos, la deleción del gen WT1 adyacente al gen PAX6 puede causar el síndrome WAGR, por lo que se debe prestar atención a la posible aparición de tumor de Wilms (nefroblastoma).
El glaucoma se presenta en el 50-75% de los casos, pero no en todos. La aparición en la infancia es rara; la elevación progresiva de la presión intraocular suele manifestarse después de la adolescencia, por lo que es importante realizar un monitoreo regular de la presión intraocular durante toda la vida.
El síntoma principal de la aniridia suele ser el nistagmo horizontal, que aparece desde la primera infancia debido a la hipoplasia macular asociada. La ausencia del iris impide regular la cantidad de luz que entra al ojo, causando fotofobia intensa (sensibilidad a la luz). También se observa mala fijación visual, y suele detectarse relativamente temprano en la vida.
Los síntomas relacionados con el glaucoma son los siguientes:
En el examen con lámpara de hendidura se observan anomalías del iris de diversos grados, desde atrofia parcial hasta ausencia completa del iris1). En casos de defecto severo, se puede observar el ecuador del cristalino y las fibras zonulares de Zinn.
Hallazgos relacionados con el glaucoma:
Principales complicaciones oculares:
Hipoplasia macular
Frecuencia: Presente en casi todos los casos.
Impacto en el pronóstico visual: Es el factor más importante de disminución de la agudeza visual. Se observa ausencia de la depresión foveal y anomalías en el trayecto de los vasos maculares.
Queratopatía (AAK)
Frecuencia: Aparece de forma progresiva.
Características: El agotamiento de las células madre del limbo provoca la invasión de tejido conjuntival sobre la córnea, formando pannus y opacidad corneal.
Catarata
Frecuencia: Presente en aproximadamente el 80% de los casos1).
Características: Se desarrolla en el 50-85% de los pacientes antes de los 20 años. La cirugía es difícil debido a la fragilidad de las zónulas de Zinn.
Nistagmo
Frecuencia: Se observa en todos los casos.
Características: Principalmente nistagmo horizontal. Suele ser el motivo principal de consulta en la primera infancia. Afecta el desarrollo visual.
Relación con el pronóstico a largo plazo del glaucoma:
En un estudio de cohorte de 306 casos, se informó que ningún caso con glaucoma concomitante presentó una agudeza visual superior a 20/60 (0.33)15). Además, en un estudio de 30 casos, 10 (30%) tenían glaucoma concomitante, siendo la causa principal de la disminución de la agudeza visual. De estos, 2 casos (6%) progresaron a ceguera16). El daño del campo visual y del nervio óptico causado por el glaucoma es irreversible, por lo que la detección temprana y el manejo adecuado de la presión intraocular están directamente relacionados con la preservación de la función visual.
Hallazgos extraoculares: en el síndrome WAGR (síndrome de deleción 11p13) se acompañan de tumor de Wilms, anomalías genitourinarias y retraso del desarrollo psicomotor. PAX6 también se expresa en el sistema nervioso central, los islotes de Langerhans del páncreas y el epitelio olfatorio, y se han reportado complicaciones como agenesia del cuerpo calloso, epilepsia, disfunción cerebral de alto nivel, anosmia e intolerancia a la glucosa1).
PAX6 se expresa desde el ojo embrionario temprano y es un gen maestro del desarrollo ocular que regula diversos factores de transcripción. Las anomalías de PAX6 provocan anomalías congénitas en todo el ojo (aniridia, anomalía de Peters, hipoplasia macular, displasia del nervio óptico, etc.).
A continuación se muestran los tipos de mutaciones genéticas y las enfermedades asociadas.
| Gen | Cromosoma | Enfermedad asociada |
|---|---|---|
| PAX6 | 11p13 | Aniridia, hipoplasia macular, anomalía de Peters |
| WT1 | 11p13 (adyacente a PAX6) | Tumor de Wilms |
| PITX2 | 4q25 | Síndrome de Axenfeld-Rieger tipo 1 |
| FOXC1 | 6p25 | Síndrome de Axenfeld-Rieger tipo 3 |
Las variantes de PAX6 son a menudo mutaciones de tipo codón truncado prematuro (PTC), como sin sentido y cambio de marco, y también se han reportado mutaciones de sentido erróneo1). Mediante secuenciación, se detecta alguna mutación en casi el 85% de los casos de aniridia aislada2).
En un estudio de registro a gran escala, se obtuvo un diagnóstico genético en el 56.5% de los casos de glaucoma asociado a anomalías oculares del desarrollo no adquiridas, y se ha demostrado que PAX6 es uno de los principales genes causantes10).
PAX6 y WT1 (gen causante del tumor de Wilms) están próximos en 11p13, y en las deleciones cromosómicas que afectan a ambos, la aniridia se asocia con tumor de Wilms (síndrome WAGR: tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitourinarias, retraso mental).
Para detectar la deleción de la región 11p13 que incluye PAX6 y el gen WT1 adyacente, se recomiendan el microarray cromosómico (CMA) o la prueba FISH. Si se confirma la deleción del gen WT1, el riesgo de tumor de Wilms es alto, por lo que se requieren ecografías abdominales periódicas hasta los 6 años. Es recomendable realizar las pruebas bajo asesoramiento genético2).
El diagnóstico clínico es sencillo si se confirma el defecto del iris mediante examen con lámpara de hendidura. Los criterios diagnósticos elaborados por el grupo de estudio del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar se clasifican en las siguientes categorías1).
Clasificación de gravedad: Se clasifica según la agudeza visual corregida y la constricción del campo visual1).
| Gravedad | Criterio |
|---|---|
| Grado I | Afectación unilateral, ojo contralateral sano |
| Grado II | Afectación bilateral, mejor agudeza visual corregida ≥ 0.3 |
| Grado III | Afectación bilateral, mejor agudeza visual corregida ≥ 0.1 y < 0.3 |
| Grado IV | Afectación bilateral, mejor agudeza visual corregida < 0.1 |
Los grados I a III con estrechamiento del campo visual debido a glaucoma secundario pasan al siguiente nivel de gravedad1). A partir del grado III, se es elegible para la asistencia financiera de enfermedades intratables designadas.
Como criterio diagnóstico para glaucoma infantil, se diagnostica glaucoma cuando se cumplen 2 o más de los siguientes criterios:
En la aniridia, el grosor corneal puede ser anormal (tendencia al engrosamiento, adelgazamiento en ojos afáquicos), por lo que se debe tener precaución al interpretar los valores de presión intraocular. No hay intercambiabilidad entre diferentes tonómetros.
A continuación se presentan enfermedades que pueden confundirse con la aniridia1). Son grupos de enfermedades que deben excluirse como ítem C (diagnóstico diferencial) de los criterios diagnósticos.
En la hipertensión ocular y el glaucoma por aniridia, se debe realizar un control temprano de la presión intraocular para preservar la función visual 2). El tratamiento se considera de forma escalonada en el siguiente orden.
① Tratamiento farmacológico
Primera etapa: Reducción de la presión intraocular con gotas y medicación oral.
Medicamentos utilizados: Betabloqueantes, inhibidores de la anhidrasa carbónica (IAC), análogos de prostaglandinas.
② Cirugía de reconstrucción de la vía de drenaje
Segunda etapa: Cuando el tratamiento farmacológico es insuficiente.
Técnica: Goniotomía, trabeculotomía. La indicación depende del grado de anomalía del ángulo.
③ Cirugía filtrante/tubo
Tercera etapa: Cuando la reconstrucción de la vía de drenaje es difícil o ineficaz.
Técnica: Trabeculectomía, cirugía de tubo largo (Ahmed/Baerveldt).
④ Ciclocoagulación
Último recurso: Cuando todos los demás tratamientos son ineficaces.
Precaución: Existe un alto riesgo de ptisis bulbar (pérdida de la función ocular), y se ha reportado hipoplasia del cuerpo ciliar en la aniridia.
El control de la presión intraocular mediante gotas oftálmicas y medicación oral es la primera opción. En una observación a largo plazo de 60 casos, se reportó que 31 desarrollaron glaucoma, y en 12 de ellos la presión intraocular se controló solo con medicación3).
Los principales fármacos utilizados son los siguientes:
En casos de deficiencia de células madre del epitelio corneal (AAK) o cuando se teme su empeoramiento, considerar el uso de formulaciones sin conservantes (preservative-free)7).
Se ha reportado que la goniotomía es efectiva para controlar la hipertensión ocular y el glaucoma4), y se considera la reconstrucción de la vía de drenaje como cirugía inicial2). También hay informes de que la trabeculotomía es efectiva como primera cirugía5). Sin embargo, se deben tener en cuenta las siguientes consideraciones:
Se selecciona cuando la reconstrucción de la vía de drenaje es difícil o no ha tenido éxito. Se ha informado de control de la presión intraocular 11), pero existen los siguientes desafíos.
Están disponibles el implante de glaucoma Baerveldt y el implante de glaucoma Ahmed. Se selecciona cuando la trabeculectomía no es efectiva o cuando se espera un mal resultado de la cirugía filtrante debido a la patología del ángulo 2).
En un metaanálisis de Ahmed y Baerveldt para glaucoma infantil (32 estudios, 1221 ojos), la presión intraocular media preoperatoria de 31.8 mmHg disminuyó a 16.5 mmHg (IC 95%: 15.5–17.6) a los 12 meses. La tasa de éxito fue del 87% (IC 95%: 0.83–0.91) a los 12 meses y del 77% (IC 95%: 0.71–0.83) a los 24 meses, pero disminuyó a largo plazo, siendo del 37% (IC 95%: 0.32–0.42) a los 120 meses 9).
Arroyave et al. (2003) revisaron el uso de GDD para el glaucoma asociado a aniridia e informaron un cierto efecto de reducción de la presión intraocular 14). En revisiones recientes, el dispositivo de drenaje para glaucoma se considera una opción principal en casos donde la reconstrucción de la vía de drenaje o la cirugía filtrante son insuficientes 13). También en Japón hay informes de casos en los que el implante Baerveldt fue efectivo 12). En ojos con aniridia, debido a la ausencia de iris, se recomienda insertar la punta del tubo en dirección tangencial en lugar de hacia el centro de la córnea 7). En ojos fáquicos, se debe tener cuidado no solo con el endotelio corneal sino también con el contacto con el cristalino.
Es el último recurso cuando todos los tratamientos quirúrgicos no tienen éxito 2).
En el manejo del glaucoma asociado a aniridia, es esencial un monitoreo regular de la presión intraocular durante toda la vida. El seguimiento debe realizarse teniendo en cuenta los siguientes puntos.
Primero se intenta la terapia farmacológica; si es insuficiente, se considera la cirugía reconstructiva del flujo de salida, como la goniotomía o la trabeculotomía. Si esto es difícil o ineficaz, se opta por la trabeculectomía y, posteriormente, la cirugía con tubo largo (implantes Ahmed o Baerveldt). Solo cuando no se logra controlar la presión intraocular con ningún tratamiento, se considera la ciclofotocoagulación como último recurso2).
La aniridia puede estar asociada con queratopatía por deficiencia de células madre limbares (AAK). El uso prolongado de colirios que contienen conservantes (como cloruro de benzalconio) puede empeorar el daño epitelial corneal, por lo que se recomienda considerar el uso de formulaciones sin conservantes7).
PAX6 codifica un factor de transcripción que regula la expresión génica y es un gen maestro de control que se expresa desde el ojo embrionario temprano. Participa en la formación de la copa óptica, la diferenciación del cristalino y el desarrollo del epitelio corneal y la retina. La haploinsuficiencia de PAX6 afecta no solo al iris, sino también a la mácula, las células madre del limbo corneal, el nervio óptico y todo el globo ocular.
PAX6 también se expresa en el sistema nervioso central, los islotes de Langerhans del páncreas y el epitelio olfatorio, y la hipoplasia de estos tejidos da lugar a diversas complicaciones extraoculares1).
Patológicamente, hay una deficiencia del músculo liso que deja solo la raíz del iris, con un desarrollo insuficiente del ángulo. El mecanismo del glaucoma progresa en etapas de la siguiente manera3).
Este cambio progresivo del ángulo fue descrito por Grant y Walton en 19743), y recientemente se ha confirmado mediante UBM como una desviación anterior del cuerpo ciliar6). Dependiendo del grado de anomalía del ángulo, pueden presentarse tanto tipos de ángulo abierto como cerrado.
La mutación PAX6 también afecta a las células madre del limbo corneal, provocando una disfunción de las células madre epiteliales corneales.
La AAK, aunque normal en la infancia, a menudo se desarrolla y progresa con el crecimiento1). Existen dos tipos de queratopatía: la opacidad corneal central congénita (COO) y la AAK. Se ha reportado que los casos con COO tienen una mayor tasa de glaucoma que aquellos con AAK16). Los fármacos antimetabolitos y los colirios con conservantes utilizados en el tratamiento del glaucoma pueden empeorar la AAK, lo que influye en la elección de la estrategia terapéutica. Dado que el manejo de la córnea y el glaucoma se afectan mutuamente, se requiere una evaluación integrada de ambos.
Como hallazgo anatómico característico de la aniridia, se ha reportado hipoplasia del cuerpo ciliar en la UBM6). Este hallazgo aumenta el riesgo de perforación ocular al realizar la ciclofotocoagulación, y también sugiere que la producción de humor acuoso por el cuerpo ciliar puede ser menor de lo normal.
Chen y Walton (1999) reportaron que, basándose en la evolución natural del ángulo de la aniridia que cambia progresivamente, la realización de una goniotomía profiláctica antes del desarrollo de hipertensión ocular o glaucoma podría prevenir la aparición de glaucoma4). Sin embargo, es un estudio descriptivo sin grupo control, y la evidencia es limitada2).
Se requieren estudios prospectivos futuros para evaluar la eficacia de la intervención quirúrgica profiláctica.
Como tratamiento para la deficiencia de células madre del epitelio corneal (AAK), se están considerando el trasplante de limbo alogénico y el trasplante de epitelio oral cultivado. En algunos casos, se busca la reconstrucción de la superficie ocular mediante cirugía 2). Si hay opacidad del estroma corneal, la combinación con trasplante de córnea puede ser útil.
Los estudios de registro a gran escala están aclarando el perfil genético del glaucoma infantil y de inicio temprano 10). Se espera que el análisis de correlación entre el tipo de mutación de PAX6 (tipo PTC, tipo missense, etc.) y el riesgo y la gravedad del glaucoma conduzca a una medicina personalizada basada en la estratificación del riesgo.
