Las enfermedades inmunogenéticas son un grupo de trastornos caracterizados por mutaciones genéticas que causan inmunodeficiencia primaria. Presentan una amplia variedad de síntomas sistémicos y oculares. Entre ellas, el síndrome de Aicardi-Goutières (AGS) y el síndrome de Singleton-Merten (SGMRT) se conocen por estar asociados con glaucoma.
Ambas son enfermedades raras causadas por mutaciones en genes involucrados en la inmunidad innata. En la clasificación EGS, se categorizan como glaucoma asociado a enfermedades o síndromes sistémicos no adquiridos 1). En el glaucoma sindrómico, el diagnóstico molecular contribuye a la revisión del diagnóstico clínico y al asesoramiento genético adecuado 2).
Q¿Cuál de AGS y SGMRT es más propenso a complicarse con glaucoma?
A
SGMRT tiene una mayor penetrancia de glaucoma. En pacientes con mutaciones en DDX58, el 94% desarrolla glaucoma. En contraste, en AGS se reporta más del 20% con mutaciones en SAMHD1, variando mucho según el gen mutado.
En AGS, los síntomas neurológicos aparecen dentro del primer año de vida. En SGMRT, además de los síntomas osteoarticulares y cutáneos, se observa elevación de la presión intraocular desde la infancia.
Hallazgos sistémicos: Encefalopatía progresiva, microcefalia, leucodistrofia, atrofia cerebral, calcificación intracraneal de los ganglios basales, linfocitosis crónica del líquido cefalorraquídeo, hepatomegalia, esplenomegalia, trombocitopenia, síndrome similar al lupus.
Hallazgos oculares: Glaucoma congénito o adquirido (a menudo diagnosticado dentro de los 6 meses de vida), atrofia óptica, ceguera cortical.
Diagnóstico diferencial: Puede ser mal diagnosticado como síndrome TORCH.
Características de SGMRT
Hallazgos sistémicos: Erupción psoriasiforme, calcificación de la aorta y válvulas cardíacas, osteopenia/osteoporosis, rotura de tendones, artritis, anomalías dentales.
Hallazgos oculares: Glaucoma congénito o juvenil de ángulo abierto (mediana de edad al diagnóstico 5 años). El glaucoma es la característica más penetrante en SGMRT.
Hallazgos corneales: Alta incidencia de fallo del injerto corneal.
Se conocen siete genes asociados a AGS. La mayoría se heredan de forma autosómica recesiva, pero las mutaciones en IFIH1 pueden ser autosómicas dominantes.
Las pruebas genéticas son importantes para el diagnóstico definitivo del glaucoma asociado a enfermedades genéticas inmunomediadas. Se utilizan pruebas genéticas dirigidas o secuenciación de exoma/genoma2).
Ventajas del diagnóstico molecular:
Identificación precisa del patrón de herencia y riesgo para los familiares
Realización de pruebas genéticas predictivas en familiares en riesgo
Revisión del diagnóstico clínico (los estudios muestran que el diagnóstico cambió en el 10.4% según los resultados genéticos)2)
Potencial para futuras terapias específicas de genes2)
La presión intraocular se controla con gotas oftálmicas para glaucoma (betabloqueantes, inhibidores de la anhidrasa carbónica, inhibidores orales de la anhidrasa carbónica, etc.).
En el glaucoma pediátrico, la cirugía inicial está indicada en casi todos los casos. La terapia farmacológica a menudo no es efectiva ni factible a largo plazo 1).
Cirugía secundaria: Cirugía de derivación con tubo (si la cirugía primaria no tiene éxito)
Cirugía repetida: Relativamente frecuente 1)
El pronóstico visual en pacientes con AGS y SGMRT es malo y pueden requerir múltiples cirugías de glaucoma.
Q¿El tratamiento del glaucoma asociado a enfermedades inmunogenéticas es diferente al del glaucoma habitual?
A
La estrategia de tratamiento básica (farmacoterapia seguida de cirugía) es similar a la del glaucoma pediátrico habitual, pero el pronóstico visual es peor y la frecuencia de cirugías múltiples es mayor. En SGMRT, el tratamiento sistémico con inhibidores de JAK puede ser eficaz también para los síntomas oculares, y se está considerando un enfoque diferente al tratamiento habitual del glaucoma.
El centro de la patogenia del glaucoma asociado a SGMRT es la disfunción del receptor RIG-I (gen I inducible por ácido retinoico) debido a la mutación del gen DDX58.
El receptor RIG-I es un componente importante de la inmunidad innata y también está presente en las células de la malla trabecular. La disfunción del receptor RIG-I debida a la mutación de DDX58 causa glaucoma a través de las siguientes vías:
Función anormal del receptor RIG-I en las células de la malla trabecular
Muerte de las células de la malla trabecular
Reducción de la capacidad de drenaje del humor acuoso
El receptor RIG-I también está presente en la córnea. Debido a la disfunción del receptor RIG-I corneal, los pacientes con SGMRT tienen una alta incidencia de fracaso del injerto corneal. Esto debe tenerse en cuenta al considerar la cirugía corneal.
En AGS, las mutaciones en genes involucrados en la inmunidad innata (TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR, IFIH1) causan una activación anormal de la vía del interferón tipo I. Esta activación inmune crónica conduce a inflamación sistémica y daño tisular, pero el mecanismo detallado del desarrollo de glaucoma en los tejidos oculares aún no se ha dilucidado por completo.
Q¿Por qué el trasplante de córnea tiende a fallar en SGMRT?
A
Las mutaciones en DDX58, el gen causante de SGMRT, provocan disfunción del receptor RIG-I. Este receptor RIG-I también está presente en la córnea, y se cree que su anomalía funcional contribuye a la alta incidencia de fracaso del trasplante de córnea.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras
Los inhibidores de la quinasa Janus (JAK) han mostrado resultados prometedores en el tratamiento sistémico de SGMRT. También podrían demostrar eficacia en el tratamiento de los síntomas oculares de esta enfermedad, y se espera investigación futura.
Al igual que en las enfermedades hereditarias de la retina, en el futuro podrían ser posibles enfoques terapéuticos génicos específicos para el glaucoma. La importancia del diagnóstico molecular está aumentando desde la perspectiva de la medicina de precisión 2).
En el glaucoma asociado a enfermedades genéticas inmunomediadas, la identificación del gen causante conduce directamente a la identificación de dianas terapéuticas. En particular, se espera el desarrollo de terapias dirigidas a la vía del receptor RIG-I.
European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. Kugler Publications. 2020.
Khoo BK, Patel CJ, Goh Y, et al. Childhood and Early Onset Glaucoma Classification, Clinical Features, and Genetic Profile: The Australian and New Zealand Registry of Advanced Glaucoma. Ophthalmology. 2022;129:626-641.
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