Bệnh di truyền miễn dịch là một nhóm bệnh đặc trưng bởi các đột biến gen gây suy giảm miễn dịch nguyên phát. Chúng biểu hiện nhiều triệu chứng toàn thân và mắt, và các bệnh kèm glôcôm bao gồm hội chứng Aicardi-Goutières (AGS) và hội chứng Singleton-Merten (SGMRT).
Cả hai đều là bệnh hiếm, do đột biến các gen liên quan đến miễn dịch bẩm sinh. Trong phân loại EGS, chúng được xếp vào glôcôm liên quan đến bệnh toàn thân không mắc phải hoặc hội chứng 1). Trong glôcôm hội chứng, chẩn đoán phân tử góp phần điều chỉnh chẩn đoán lâm sàng và tư vấn di truyền phù hợp 2).
SGMRT có độ thâm nhập glôcôm cao hơn. Ở bệnh nhân đột biến DDX58, glôcôm được ghi nhận ở 94%. Trong khi đó, ở AGS, tỷ lệ này được báo cáo là hơn 20% ở đột biến SAMHD1 và thay đổi nhiều tùy theo gen đột biến.
Trong AGS, các triệu chứng thần kinh xuất hiện trong năm đầu đời. Trong SGMRT, ngoài các triệu chứng xương khớp và da, tăng nhãn áp được ghi nhận từ thời thơ ấu.
Đặc điểm của AGS
Dấu hiệu Toàn thân: Bệnh não tiến triển, đầu nhỏ, loạn dưỡng chất trắng, teo não, vôi hóa nội sọ ở hạch nền, tăng lympho bào dịch não tủy mạn tính, gan lách to, giảm tiểu cầu, hội chứng giống lupus.
Dấu hiệu mắt: Glôcôm bẩm sinh hoặc mắc phải (thường được chẩn đoán trong 6 tháng đầu đời), teo thần kinh thị giác, mù vỏ não.
Chẩn đoán phân biệt: Đôi khi bị chẩn đoán nhầm là hội chứng TORCH.
Đặc điểm của SGMRT
Dấu hiệu toàn thân: Phát ban dạng vảy nến, vôi hóa động mạch chủ và van tim, giảm mật độ xương/loãng xương, đứt gân, viêm khớp, bất thường răng.
Dấu hiệu mắt: Glôcôm bẩm sinh hoặc glôcôm góc mở thiếu niên (tuổi chẩn đoán trung bình 5 tuổi). Glôcôm là đặc điểm có độ thâm nhập cao nhất trong SGMRT.
Dấu hiệu giác mạc: Tỷ lệ thất bại ghép giác mạc cao.
Có 7 gen liên quan đến AGS. Hầu hết di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, nhưng đột biến IFIH1 có thể di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường.
| Gen | Kiểu di truyền | Nguy cơ glôcôm |
|---|---|---|
| SAMHD1 | Lặn trên NST thường | Cao nhất (>20%) |
| TREX1 | Lặn nhiễm sắc thể thường | Đã được báo cáo |
| RNASEH2A/B/C | Lặn nhiễm sắc thể thường | Đã được báo cáo |
| ADAR | Lặn nhiễm sắc thể thường | Thấp nhất |
| IFIH1 | Trội nhiễm sắc thể thường | Thấp nhất |
SGMRT là một bệnh hiếm gặp di truyền trội nhiễm sắc thể thường, liên quan đến đột biến ở gen DDX58 và IFIH1 tham gia vào miễn dịch bẩm sinh.
Xét nghiệm di truyền rất quan trọng để chẩn đoán xác định bệnh tăng nhãn áp liên quan đến bệnh di truyền miễn dịch. Sử dụng xét nghiệm gen mục tiêu hoặc giải trình tự exome/genome 2).
Lợi ích của chẩn đoán phân tử:
Tuân theo các phương pháp khám chung cho bệnh tăng nhãn áp ở trẻ em 1).
Điều trị glôcôm trong AGS và SGMRT bao gồm điều trị bằng thuốc, và nếu cần, can thiệp phẫu thuật sẽ được xem xét.
Kiểm soát nhãn áp bằng thuốc nhỏ mắt glôcôm (thuốc chẹn beta, thuốc ức chế men carbonic anhydrase, thuốc ức chế men carbonic anhydrase đường uống).
Trong glôcôm trẻ em, phẫu thuật lần đầu được chỉ định ở hầu hết các trường hợp. Điều trị bằng thuốc thường không hiệu quả hoặc không khả thi về lâu dài1).
Tiên lượng thị lực của bệnh nhân AGS và SGMRT kém và có thể cần nhiều lần phẫu thuật glôcôm.
Chiến lược điều trị cơ bản (thuốc → phẫu thuật) tương tự như glôcôm trẻ em thông thường, nhưng tiên lượng thị lực kém hơn và thường cần phẫu thuật nhiều lần. Trong SGMRT, điều trị toàn thân bằng thuốc ức chế JAK có thể có hiệu quả đối với các triệu chứng mắt, và một phương pháp tiếp cận khác với điều trị glôcôm thông thường đang được xem xét.
Trọng tâm của sinh lý bệnh glôcôm liên quan đến SGMRT là rối loạn chức năng thụ thể RIG-I (gen I cảm ứng axit retinoic) do đột biến gen DDX58.
Thụ thể RIG-I là một thành phần quan trọng của miễn dịch bẩm sinh và cũng có mặt trong các tế bào lưới bè. Rối loạn chức năng thụ thể RIG-I do đột biến DDX58 gây ra glôcôm qua con đường sau:
Thụ thể RIG-I cũng có ở giác mạc. Rối loạn chức năng thụ thể RIG-I ở giác mạc dẫn đến tỷ lệ thất bại ghép giác mạc cao ở bệnh nhân SGMRT. Cần xem xét điểm này khi lên kế hoạch phẫu thuật giác mạc.
Trong AGS, các đột biến ở gen liên quan đến miễn dịch bẩm sinh (TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR, IFIH1) gây ra sự hoạt hóa bất thường của con đường interferon loại I. Sự hoạt hóa miễn dịch mãn tính này dẫn đến viêm toàn thân và tổn thương mô, nhưng cơ chế chi tiết của sự phát triển bệnh tăng nhãn áp trong mô mắt vẫn chưa được hiểu đầy đủ.
Các đột biến ở gen gây bệnh SGMRT, DDX58, dẫn đến rối loạn chức năng của thụ thể RIG-I. Thụ thể này cũng có ở giác mạc, và rối loạn chức năng của nó được cho là góp phần vào tỷ lệ thất bại ghép giác mạc cao.
Thuốc ức chế Janus kinase (JAK) đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn trong điều trị toàn thân SGMRT. Chúng cũng có thể có hiệu quả trong điều trị các triệu chứng về mắt của bệnh này, và nghiên cứu trong tương lai được kỳ vọng.
Giống như các bệnh võng mạc di truyền, các phương pháp điều trị đặc hiệu gen có thể trở nên khả thi đối với bệnh tăng nhãn áp trong tương lai. Tầm quan trọng của chẩn đoán phân tử ngày càng tăng từ góc độ y học chính xác 2).
Trong bệnh tăng nhãn áp liên quan đến các bệnh miễn dịch di truyền, việc xác định gen gây bệnh dẫn trực tiếp đến việc xác định mục tiêu điều trị. Đặc biệt, sự phát triển của các liệu pháp nhắm vào con đường thụ thể RIG-I được kỳ vọng.
