Les maladies immunogénétiques sont un groupe de maladies caractérisées par des mutations génétiques provoquant un déficit immunitaire primaire. Elles présentent des symptômes systémiques et oculaires variés. Les maladies associées au glaucome comprennent le syndrome d’Aicardi-Goutières (AGS) et le syndrome de Singleton-Merten (SGMRT).
Ces deux maladies sont rares et causées par des mutations dans les gènes de l’immunité innée. Dans la classification EGS, elles sont classées comme glaucome associé à une maladie systémique non acquise ou à un syndrome 1). Dans le glaucome syndromique, le diagnostic moléculaire contribue à la correction du diagnostic clinique et à un conseil génétique approprié 2).
Le SGMRT a une pénétrance plus élevée pour le glaucome. Chez les patients présentant une mutation DDX58, un glaucome est observé dans 94 % des cas. En revanche, dans l’AGS, il est rapporté à plus de 20 % pour la mutation SAMHD1, variant considérablement selon le gène muté.
Dans l’AGS, les symptômes neurologiques apparaissent dans la première année de vie. Dans le SGMRT, en plus des symptômes ostéoarticulaires et cutanés, une élévation de la pression intraoculaire est observée dès l’enfance.
Caractéristiques de l'AGS
Signes systémiques : encéphalopathie progressive, microcéphalie, leucodystrophie, atrophie cérébrale, calcifications intracrâniennes des noyaux gris centraux, lymphocytose chronique du LCR, hépatosplénomégalie, thrombocytopénie, syndrome lupique.
Signes oculaires : Glaucome congénital ou acquis (souvent diagnostiqué dans les 6 premiers mois de vie), atrophie optique, cécité corticale.
Diagnostic différentiel : Peut être confondu avec le syndrome TORCH.
Caractéristiques du SGMRT
Signes systémiques : Éruption psoriasiforme, calcification de l’aorte et des valves cardiaques, ostéopénie/ostéoporose, rupture tendineuse, arthrite, anomalies dentaires.
Signes oculaires : Glaucome congénital ou juvénile à angle ouvert (âge médian au diagnostic : 5 ans). Le glaucome est la caractéristique la plus pénétrante du SGMRT.
Signes cornéens : Incidence élevée d’échec de greffe de cornée.
Sept gènes associés à l’AGS sont connus. La plupart sont transmis sur le mode autosomique récessif, mais les mutations IFIH1 peuvent être autosomiques dominantes.
| Gène | Mode de transmission | Risque de glaucome |
|---|---|---|
| SAMHD1 | AR | Le plus élevé (>20%) |
| TREX1 | AR | Rapporté |
| RNASEH2A/B/C | AR | Rapporté |
| ADAR | AR | Le plus faible |
| IFIH1 | AD | Le plus faible |
Le SGMRT est une maladie rare à transmission autosomique dominante, associée à des mutations des gènes DDX58 et IFIH1, impliqués dans l’immunité innée.
Les tests génétiques sont importants pour confirmer le diagnostic de glaucome associé à une maladie immunogénétique. Des tests génétiques ciblés ou un séquençage d’exome ou de génome sont utilisés2).
Avantages du diagnostic moléculaire :
Il suit les méthodes générales d’examen du glaucome pédiatrique1).
Dans le SGA et le SGMRT, le traitement du glaucome repose sur un traitement médicamenteux, et une intervention chirurgicale est envisagée si nécessaire.
La pression intraoculaire est contrôlée à l’aide de collyres antiglaucomateux (bêta-bloquants, inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, inhibiteurs de l’anhydrase carbonique par voie orale, etc.).
Dans le glaucome pédiatrique, une première intervention chirurgicale est indiquée dans presque tous les cas. Le traitement médicamenteux est souvent inefficace ou irréalisable à long terme1).
Le pronostic visuel des patients atteints de SGA et de SGMRT est mauvais et peut nécessiter plusieurs interventions chirurgicales pour glaucome.
La stratégie thérapeutique de base (traitement médicamenteux → chirurgie) est similaire à celle du glaucome pédiatrique habituel, mais le pronostic visuel est plus mauvais et la nécessité de multiples interventions chirurgicales est plus fréquente. Dans le SGMRT, un traitement systémique par inhibiteurs de JAK pourrait montrer une efficacité sur les symptômes oculaires, et des approches différentes du traitement habituel du glaucome sont à l’étude.
Le mécanisme central du glaucome associé au SGMRT est le dysfonctionnement du récepteur RIG-I (gène I inductible par l’acide rétinoïque) dû à une mutation du gène DDX58.
Le récepteur RIG-I est un composant important de l’immunité innée et est également présent dans les cellules du trabéculum. Le dysfonctionnement du récepteur RIG-I dû à la mutation DDX58 provoque un glaucome par les voies suivantes :
Le récepteur RIG-I est également présent dans la cornée. En raison du dysfonctionnement du récepteur RIG-I cornéen, les patients atteints de SGMRT présentent une incidence élevée d’échec de greffe de cornée. Ce point doit être pris en compte lors de l’envisagement d’une chirurgie cornéenne.
Dans l’AGS, des mutations des gènes impliqués dans l’immunité innée (TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR, IFIH1) entraînent une activation anormale de la voie de l’interféron de type I. Cette activation immunitaire chronique provoque une inflammation systémique et des lésions tissulaires, mais le mécanisme détaillé du développement du glaucome dans les tissus oculaires n’est pas encore complètement élucidé.
Les mutations du gène DDX58, responsable du SGMRT, entraînent un dysfonctionnement du récepteur RIG-I. Ce récepteur RIG-I est également présent dans la cornée, et son dysfonctionnement est considéré comme étant à l’origine du taux élevé d’échec des greffes de cornée.
Les inhibiteurs de la Janus kinase (JAK) ont montré des résultats prometteurs dans le traitement systémique du SGMRT. Ils pourraient également être efficaces dans le traitement des symptômes oculaires de cette maladie, et des recherches futures sont attendues.
Comme pour les maladies rétiniennes héréditaires, il est possible qu’à l’avenir des approches thérapeutiques spécifiques aux gènes deviennent possibles également pour le glaucome. L’importance du diagnostic moléculaire ne cesse de croître du point de vue de la médecine de précision 2).
Dans le glaucome associé aux maladies immunogénétiques, l’identification du gène causal est directement liée à la détermination des cibles thérapeutiques. Le développement de traitements ciblant particulièrement la voie du récepteur RIG-I est attendu.
