As doenças imunogenéticas são um grupo de doenças caracterizadas por mutações genéticas que causam imunodeficiência primária. Apresentam uma variedade de sintomas sistêmicos e oculares, e como doenças que cursam com glaucoma, são conhecidas a síndrome de Aicardi-Goutières (AGS) e a síndrome de Singleton-Merten (SGMRT).
Ambas são doenças raras, causadas por mutações em genes envolvidos na imunidade inata. Na classificação EGS, são classificadas como glaucoma associado a doenças sistêmicas não adquiridas ou síndromes 1). No glaucoma sindrômico, o diagnóstico molecular contribui para a correção do diagnóstico clínico e aconselhamento genético adequado 2).
A SGMRT tem maior penetrância para glaucoma. Em pacientes com mutação no DDX58, o glaucoma é observado em 94%. Já na AGS, é relatado em mais de 20% na mutação do SAMHD1, variando muito conforme o gene mutado.
Na AGS, os sintomas neurológicos aparecem no primeiro ano de vida. Na SGMRT, além dos sintomas osteoarticulares e cutâneos, observa-se aumento da pressão intraocular desde a infância.
Características da AGS
Achados Sistêmicos: Encefalopatia progressiva, microcefalia, leucodistrofia, atrofia cerebral, calcificações intracranianas nos gânglios da base, linfocitose liquórica crônica, hepatoesplenomegalia, trombocitopenia, síndrome lúpica.
Achados oculares: Glaucoma congênito ou adquirido (frequentemente diagnosticado nos primeiros 6 meses de vida), atrofia do nervo óptico, cegueira cortical.
Diagnóstico diferencial: Pode ser erroneamente diagnosticado como síndrome TORCH.
Características da SGMRT
Achados sistêmicos: Erupção cutânea semelhante à psoríase, calcificação da aorta e válvulas cardíacas, osteopenia/osteoporose, ruptura de tendão, artrite, anormalidades dentárias.
Achados oculares: Glaucoma congênito ou glaucoma de ângulo aberto juvenil (idade mediana ao diagnóstico de 5 anos). O glaucoma é a característica de maior penetrância na SGMRT.
Achados corneanos: Alta taxa de falência do transplante de córnea.
Existem 7 genes associados à AGS. A maioria é de herança autossômica recessiva, mas a mutação IFIH1 pode ser autossômica dominante.
| Gene | Padrão de herança | Risco de glaucoma |
|---|---|---|
| SAMHD1 | Autossômico recessivo | Mais alto (>20%) |
| TREX1 | AR | Relatado |
| RNASEH2A/B/C | AR | Relatado |
| ADAR | AR | Mais baixo |
| IFIH1 | AD | Mais baixo |
SGMRT é uma doença rara de herança autossômica dominante, associada a mutações nos genes DDX58 e IFIH1, envolvidos na imunidade inata.
O teste genético é importante para o diagnóstico definitivo do glaucoma associado a doença imunogenética. São utilizados testes de genes alvo ou sequenciamento de exoma/genoma 2).
Vantagens do diagnóstico molecular:
Segue os métodos gerais de exame para glaucoma infantil 1).
O tratamento do glaucoma na SGA e SGMRT inclui terapia medicamentosa e, se necessário, intervenção cirúrgica.
O controle da pressão intraocular é feito com colírios para glaucoma (betabloqueadores, inibidores da anidrase carbônica, inibidores da anidrase carbônica orais).
No glaucoma pediátrico, a cirurgia inicial é indicada em quase todos os casos. O tratamento medicamentoso muitas vezes não é eficaz ou viável a longo prazo1).
O prognóstico visual dos pacientes com SGA e SGMRT é ruim, podendo necessitar de múltiplas cirurgias de glaucoma.
A estratégia básica de tratamento (medicamentos → cirurgia) é semelhante ao glaucoma pediátrico comum, mas o prognóstico visual é pior e a necessidade de múltiplas cirurgias é frequente. No SGMRT, a terapia sistêmica com inibidores de JAK pode ser eficaz para os sintomas oculares, e uma abordagem diferente do tratamento do glaucoma comum está sendo considerada.
O centro da fisiopatologia do glaucoma associado ao SGMRT é a disfunção do receptor RIG-I (gene I induzível por ácido retinóico) devido à mutação no gene DDX58.
O receptor RIG-I é um componente importante da imunidade inata e também está presente nas células da malha trabecular. A disfunção do receptor RIG-I causada pela mutação DDX58 leva ao glaucoma através da seguinte via:
O receptor RIG-I também está presente na córnea. A disfunção do receptor RIG-I na córnea resulta em alta taxa de falha do transplante de córnea em pacientes com SGMRT. Este ponto deve ser considerado ao planejar cirurgia de córnea.
Na AGS, mutações nos genes envolvidos na imunidade inata (TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR, IFIH1) causam ativação anormal da via do interferon tipo I. Essa ativação imune crônica leva a inflamação sistêmica e dano tecidual, mas o mecanismo detalhado do desenvolvimento do glaucoma nos tecidos oculares ainda não é totalmente compreendido.
Mutações no gene causador da SGMRT, DDX58, levam à disfunção do receptor RIG-I. Esse receptor também está presente na córnea, e acredita-se que sua disfunção contribua para a alta taxa de falha do transplante de córnea.
Os inibidores de Janus quinase (JAK) mostraram resultados promissores no tratamento sistêmico da SGMRT. Eles também podem ser eficazes no tratamento dos sintomas oculares desta doença, e pesquisas futuras são esperadas.
Assim como nas doenças retinianas hereditárias, abordagens terapêuticas gênicas específicas podem se tornar possíveis para o glaucoma no futuro. A importância do diagnóstico molecular está aumentando sob a perspectiva da medicina de precisão 2).
No glaucoma associado a doenças imunológicas hereditárias, a identificação do gene causador leva diretamente à identificação do alvo terapêutico. O desenvolvimento de terapias direcionadas à via do receptor RIG-I é especialmente esperado.
