O glaucoma juvenil de ângulo aberto (juvenile open-angle glaucoma: JOAG) é um tipo de glaucoma pediátrico primário, um glaucoma de ângulo aberto que surge após os 4 anos de idade 5). Não é acompanhado de aumento do globo ocular e não está associado a anomalias oculares congênitas ou doenças sistêmicas 5).
Esta condição corresponde ao que era anteriormente chamado de “glaucoma de desenvolvimento de início tardio” ou “glaucoma primário de ângulo aberto juvenil”. Como a anomalia do desenvolvimento do ângulo e da malha trabecular é leve, o início é tardio e o curso é semelhante ao glaucoma primário de ângulo aberto em adultos.
Na 5ª edição das Diretrizes de Tratamento do Glaucoma, o glaucoma pediátrico é classificado em primário e secundário. Entre os glaucomas pediátricos primários, aquele acompanhado de aumento do globo ocular (buftalmia) devido a anomalia grave do ângulo é chamado de glaucoma congênito primário (PCG), enquanto aquele sem aumento do globo ocular com anomalia leve do ângulo é classificado como JOAG 5).
A prevalência estimada é de 0,38 a 2 por 100.000 pessoas na faixa etária de 4 a 20 anos, sendo rara 3). Em um grande registro da Austrália e Nova Zelândia (ANZRAG), de 290 crianças com glaucoma, 56 (19,3%) tinham JOAG, tornando-o o segundo tipo mais comum após PCG (57,6%) 1). Entre os glaucomas de início precoce (18 a <40 anos), JOAG foi o mais comum, representando 271 de 370 casos (73,2%) 1).
Idade de início: A idade mediana de diagnóstico do JOAG em crianças é 14 anos (AIQ 12–16 anos) 1)
Bilateralidade: 94,6% dos JOAG são bilaterais, maior que no PCG (83,6%) 1)
Diferença de sexo: No JOAG infantil, 50,0% são do sexo masculino, sem diferença clara 1)
História familiar: 64,4% dos JOAG têm história familiar de glaucoma, significativamente maior que no PCG (35,7%) (P=0,007) 1)
Pressão intraocular frequentemente ultrapassa 40 mmHg, podendo atingir 50 mmHg ou mais 3)4)
Progressão rápida
Resistente à terapia medicamentosa, alta frequência de necessidade cirúrgica (40–70%) 3)4)
Herança autossômica dominante com alta penetrância 1)2)
QO glaucoma juvenil de ângulo aberto (JOAG) pode ocorrer em crianças?
A
O JOAG pode começar a partir dos 4 anos de idade. No entanto, é frequentemente diagnosticado no final da adolescência até os 30 anos. Inicialmente é frequentemente assintomático, portanto, se houver história familiar de glaucoma, exames oftalmológicos regulares desde a infância são importantes. Como 64,4% dos JOAG têm história familiar, a triagem precoce de parentes é útil para preservar a visão.
Assim como no glaucoma primário de ângulo aberto, é frequentemente assintomático até que o dano ao campo visual progrida. No entanto, em idade relativamente jovem, os seguintes sintomas podem ser percebidos:
Visão turva: Frequentemente percebida quando a pressão intraocular está muito alta
Diminuição da visão: Aparece com a progressão do dano ao nervo óptico devido à pressão intraocular elevada crônica
Fadiga ocular e sensação de peso nos olhos: Ocorre quando a pressão intraocular está em 40 mmHg ou mais
Dor de cabeça: Pode ser relatada como sintoma associado à pressão intraocular muito elevada
A tríade de lacrimejamento, fotofobia e opacidade corneana observada no glaucoma infantil (PCG) não está presente no JOAG3)4).
Achados Clínicos (Achados Confirmados pelo Médico no Exame)
Pressão intraocular: Caracteriza-se por valores muito elevados. No estudo ANZRAG (660 casos), a mediana da pressão intraocular no grupo JOAG foi de 29 mmHg (AIQ 23–38), e ainda maior em portadores de mutação no MYOC, 40 mmHg (AIQ 29–45)1). As flutuações temporais da pressão intraocular também são grandes, e as variações sazonais são marcantes. Mesmo que a pressão intraocular no diagnóstico não seja muito alta, o dano ao nervo óptico ocorrido em períodos anteriores de pressão elevada pode ser grave.
Achados da córnea: Não se observa aumento do diâmetro corneano. Este é um importante ponto de diferenciação do PCG. Também não se observam linhas de Haab (ruptura da membrana de Descemet).
Achados do ângulo: A gonioscopia mostra ângulo aberto3). O grau de anomalia da formação angular é leve, mas podem ser observadas inserção alta da íris ou processos irianos proeminentes3)4). Os achados angulares básicos no glaucoma de desenvolvimento incluem inserção alta da íris, hipoplasia do assoalho angular, aumento da largura do trabeculado e deslocamento anterior ou espessamento da linha de Schwalbe, mas no JOAG essas anomalias são sutis e o ângulo pode parecer normal.
Disco óptico: Mostra escavação glaucomatosa do disco óptico. A escavação pode estar alargada globalmente com coloração relativamente boa do nervo óptico, portanto o dano ao nervo óptico pode progredir mesmo em estágio sem defeito de campo visual. O grau de dano frequentemente difere entre os olhos. O exame com midríase frequentemente revela escavação bilateral.
Achados de campo visual: Se as flutuações da pressão intraocular forem grandes, a progressão do defeito de campo visual é mais rápida do que no glaucoma de ângulo aberto comum. O intervalo entre os exames de campo visual precisa ser encurtado. O perímetro automático Humphrey é o exame padrão, e o perímetro de Goldmann é usado em crianças pequenas.
Progressão da miopia: Como a esclera no polo posterior ainda é elástica, o aumento da pressão intraocular leva à progressão da miopia. Diferentemente do PCG, onde todo o globo ocular se expande, no JOAG aparece como uma deformação localizada no polo posterior.
O JOAG é um glaucoma com forte fator genético, sendo o principal padrão de herança a autossômica dominante com alta penetrância1)2). Os seguintes genes relacionados foram identificados.
Gene MYOC (Miocilina)
Localizado no locus GLC1A (cromossomo 1q24.3-q25.2) 2)
Mutação em 9,5% dos casos de JOAG (24 de 252 no estudo ANZRAG) 1)
Características clínicas dos portadores de mutação MYOC: PIO mediana de 40 mmHg (AIQ 29–45), idade mediana de início 29 anos (AIQ 15–35), 100% com história familiar positiva 1)
Correlação fenótipo-genótipo: A mutação Gln368Stop apresenta fenótipo relativamente leve, enquanto as mutações Tyr437His e Ile477Asn estão associadas a fenótipo mais grave e início precoce
Significado funcional: A miocilina é expressa na malha trabecular, e mutações aumentam a resistência ao fluxo do humor aquoso2). A frequência de mutações MYOC no POAG geral é de 2–4%, mas aumenta para 16–40% ao selecionar pacientes com início jovem, PIO alta e história familiar positiva 2)4)
Outros genes relacionados
CYP1B1: Mutações bialélicas foram relatadas em 3,2% dos casos de JOAG 1). Também é o principal gene causador de PCG, indicando sobreposição genética entre JOAG e PCG 1)
CPAMD8: Codifica uma proteína envolvida na dinâmica da pressão da câmara anterior. Mutações foram relatadas em alguns casos de JOAG 1)
TBK1 e OPTN: Relatados como associados ao JOAG de pressão normal. A PIO mediana em casos de mutação TBK1 é 13 mmHg, e em casos de mutação OPTN é 18 mmHg 1)
FOXC1: Gene causador da síndrome de Axenfeld-Rieger, mas mutações também foram relatadas em casos de JOAG 1)
No estudo ANZRAG (252 JOAG), o diagnóstico molecular foi obtido em apenas cerca de 15,5%, e na maioria dos casos o gene causador permanece não identificado 1). A identificação de novos loci genéticos por meio de colaboração internacional é necessária.
Miopia: 87% dos pacientes com JOAG apresentam miopia. A elasticidade residual da esclera posterior acelera a progressão da miopia devido à PIO elevada
Sexo masculino: Alguns estudos relatam predominância masculina (64%), mas o estudo ANZRAG não encontrou diferença clara de sexo 1)
QMembros da família com JOAG devem fazer teste genético?
A
O JOAG frequentemente segue um padrão de herança autossômica dominante, com forte histórico familiar. O risco ao longo da vida de desenvolver glaucoma em portadores da mutação MYOC é relatado como 60-100% 4). O teste genético pode ajudar a identificar o risco precocemente e iniciar exames regulares para preservar a visão. Por outro lado, cerca de 85% dos casos de JOAG atualmente não têm gene causador identificado 1), e um teste negativo não significa ausência de risco. Recomenda-se consultar um especialista em glaucoma.
Por volta dos 10 anos de idade, exames oftalmológicos básicos, incluindo perimetria estática quantitativa, tornam-se possíveis. No JOAG, a flutuação temporal da pressão intraocular (PIO) é grande e as variações sazonais também são marcantes, portanto uma única medição pode não avaliar a PIO verdadeira.
Tonometria de Aplanação de Goldmann: Método padrão para medição da PIO. Recomendam-se múltiplas medições considerando flutuações diurnas e sazonais
Exame com Lâmpada de Fenda: Avaliação do segmento anterior e do ângulo da câmara anterior
Gonioscopia: Exclusão de fechamento angular, avaliação de anomalias de desenvolvimento angular (inserção alta da íris, aumento da largura da malha trabecular, deslocamento anterior da linha de Schwalbe)3)4)
Exame de Fundo de Olho: Avaliação da relação escavação/disco (C/D), morfologia da escavação e coloração do disco óptico
Perimetria Estática Quantitativa: O perímetro automático Humphrey é o padrão. Se a flutuação da PIO for grande, o intervalo de exame é encurtado. Para crianças pequenas com dificuldade de cooperação, utiliza-se o perímetro de Goldmann
Tomografia de Coerência Óptica (OCT): Útil para analisar a espessura da camada de fibras nervosas da retina (RNFL) e o complexo de células ganglionares (GCC). É necessário considerar o alongamento axial normal relacionado ao crescimento
Paquimetria Corneana: O papel formal no JOAG ainda não está estabelecido, mas é recomendado como parte do exame detalhado
O grau de anomalia de desenvolvimento angular varia, e pode ser difícil diferenciar do glaucoma primário de ângulo aberto (GPAA) apenas pelo grau de desenvolvimento angular e idade de início. No tipo de início tardio, o número de doenças a serem diferenciadas aumenta em comparação ao tipo de início precoce. A anamnese e o exame detalhado podem permitir a diferenciação.
Glaucoma Primário de Ângulo Aberto (GPAA): A diferenciação do início adulto baseia-se na idade e no grau de anomalia de desenvolvimento angular
Glaucoma de Pressão Normal (GPN): Diferenciação do JOAG com PIO limítrofe. Em casos de mutações TBK1 e OPTN, a PIO pode estar dentro da faixa normal1)
Glaucoma congênito de início tardio (PCG late onset): Diferenciado pela presença ou ausência de aumento do globo ocular e estrias de Haab5)
Glaucoma secundário em crianças: Excluir também glaucoma neovascular da íris associado a retinoblastoma, facomatose e granuloma juvenil xantomatoso
QComo diferenciar JOAG de glaucoma congênito?
A
O glaucoma congênito (PCG) é uma doença causada por anomalia grave do ângulo da câmara anterior, levando ao aumento do globo ocular (buftalmia), e geralmente se manifesta antes dos 2 anos de idade5). Caracteriza-se pela tríade: lacrimejamento, fotofobia e opacidade corneana, além de aumento da córnea e estrias de Haab (ruptura da membrana de Descemet). No JOAG, esses achados estão ausentes, e a doença surge após os 4 anos com ângulo aberto (ângulo normal), diferenciando-se assim.
O tratamento do JOAG segue, em princípio, o tratamento do glaucoma primário de ângulo aberto, mas como há grande sobreposição com o PCG em termos de anomalia angular e hipertensão ocular acentuada, isso deve ser considerado5). Se o paciente e a família tiverem compreensão adequada, pode-se iniciar com colírios e, se a eficácia for insuficiente, optar pelo tratamento cirúrgico. No entanto, relatos comparando tratamento medicamentoso e cirúrgico mostram que a cirurgia tem maior probabilidade de controlar a pressão intraocular em 18 mmHg ou menos e de retardar a progressão do dano ao campo visual5).
A pressão alvo e o plano de tratamento são determinados de acordo com a idade, o grau de pressão intraocular, dano ao nervo óptico e dano ao campo visual.
Via oral: atenção à acidose metabólica e retardo do crescimento
Análogos de prostaglandina (agonistas do receptor FP prostanoide): Latanoprost, etc. Em crianças, foi confirmado que reduzem a PIO mais do que os betabloqueadores. Se a PIO >25 mmHg mesmo com dano leve ao nervo óptico e campo visual, usar desde o início. O efeito colateral de hiperpigmentação periorbital é mais problemático em jovens. Em casos com via de drenagem uveoescleral subdesenvolvida, o efeito pode ser insuficiente. Há relatos de que não há diferença de eficácia entre análogos de prostaglandina e betabloqueadores5)
Betabloqueadores: Usados em elevação moderada da PIO (20-25 mmHg), quando se considera efeitos colaterais como hiperpigmentação periorbital. Confirmar ausência de histórico de asma, etc. Em lactentes, atenção especial devido a relatos de apneia
Inibidores da anidrase carbônica: Usados como medicação adicional. Via oral (acetazolamida 5-10 mg/kg a cada 6-8 horas): atenção à acidose metabólica e retardo do crescimento
Cloridrato de pilocarpina (miótico): Pode reduzir a pressão intraocular em alguns casos, mas está associado à baixa tolerância devido à miose e miopia induzida, além de problemas com a frequência de aplicação.
Agonistas do receptor alfa-2 adrenérgico (ex.: brimonidina): Contraindicados em menores de 2 anos devido ao risco de sintomas neuropsiquiátricos 5).
Com as flutuações da pressão intraocular, pode ser necessário alterar ou adicionar colírios e reduzir o número de colírios quando a pressão diminuir, especialmente em pacientes jovens.
O tratamento cirúrgico é escolhido quando o tratamento medicamentoso não reduz suficientemente a pressão intraocular ou quando o dano ao campo visual está em estágio avançado.
Trabeculotomia (primeira escolha): Em pacientes jovens com dano leve ao campo visual, opta-se pela trabeculotomia inferior, considerando o risco de re-elevação da pressão e infecção da bolha filtrante. A goniotomia também pode ser eficaz. Em um estudo de 10 olhos com trabeculotomia circunferencial total (360 graus usando microcateter iluminado), a pressão intraocular média reduziu 50%. A GATT (trabeculotomia transluminal assistida por gonioscopia) mostrou melhores resultados em comparação com a goniotomia com KDB (Kahook Dual Blade), com redução média da pressão de 44% vs 14%, e taxa de re-operação de 5/36 olhos para GATT vs 8/13 olhos para KDB.
Trabeculectomia (com MMC): Indicada em casos de dano avançado ao campo visual ou após múltiplas trabeculotomias. Relatos mostram taxa de controle da pressão sem medicação em 3 anos de 50-87%. Em famílias com mutação MYOC, 83% necessitaram de cirurgia filtrante.
Cirurgia de derivação tubular (dispositivo de drenagem para glaucoma): Indicada quando a cirurgia filtrante é difícil devido a cicatriz conjuntival ou em casos refratários. Em uma meta-análise de 32 estudos (1221 olhos) sobre DDI em glaucoma infantil, a PIO pré-operatória de 31,8±3,4 mmHg reduziu para 16,5 mmHg (IC 95% 15,5-17,6) em 12 meses e 17,6 mmHg (IC 95% 16,4-18,7) em 24 meses 6). A taxa de sucesso em 12 meses foi 0,87 (IC 95% 0,83-0,91) e em 24 meses 0,77 (IC 95% 0,71-0,83) 6).
Ciclodestruição: Escolhida como último recurso após múltiplas trabeculotomias ou trabeculectomias.
Em um estudo prospectivo de 30 olhos com JOAG, 43% mantiveram redução da PIO ≥20% sem tratamento adicional em 12 meses. Em olhos com canal de Schlemm visível na OCT de segmento anterior, a taxa de sucesso da SLT foi 8,3-21,4 vezes maior. Em olhos com membrana hiper-refletiva sobre o trabéculo, a SLT não é eficaz. No entanto, a taxa de resposta à trabeculoplastia a laser em pacientes jovens é geralmente considerada baixa.
Existem relatos de pequenas séries de casos sobre o stent de gel Xen e o stent Hydrus. Em geral, a MIGS relatou redução da PIO de 15 a 50%, redução do uso de medicamentos de 0,4 a 1,8 fármacos e baixa taxa de complicações (hemorragia de câmara anterior <20%, hipotonia <15,4%) 7). Faltam evidências em larga escala específicas para JOAG, mas pode ser uma opção eficaz.
QO tratamento do JOAG apenas com colírios é suficiente?
A
O tratamento começa com colírios, mas no JOAG, o controle adequado da PIO muitas vezes não é alcançado apenas com terapia medicamentosa. 40 a 70% dos pacientes eventualmente necessitam de cirurgia 3)4). Relatos comparando tratamento medicamentoso e cirúrgico mostram que a cirurgia é superior no controle da PIO ≤18 mmHg e na desaceleração da progressão do dano campimétrico 5). A trabeculotomia é a primeira escolha, e em pacientes jovens recomenda-se a abordagem inferior.
A fisiopatologia básica do JOAG é o aumento da resistência ao fluxo do humor aquoso e elevação da PIO devido a uma anomalia do ângulo. O tipo de início tardio, comparado ao tipo precoce (PCG), apresenta menor gravidade da anomalia angular, resultando em idade de início mais avançada, mas o mecanismo básico de elevação da PIO devido à anomalia angular é comum a ambos, tornando difícil a distinção clara.
Na malha trabecular, há um tecido compacto semelhante ao tecido conjuntivo justacanalicular espesso abaixo do canal de Schlemm. Esse tecido é composto por células trabeculares com processos citoplasmáticos curtos, fibras colágenas e fibras elásticas, e grande quantidade de substância amorfa com aspecto de membrana basal, sem estrutura lamelar. Acredita-se que a presença desse tecido espesso ocupando os espaços intercelulares da malha trabecular contribua para o aumento da resistência ao fluxo do humor aquoso e elevação da PIO.
Em um estudo de 11 espécimes de trabeculectomia, foi encontrada substância de membrana basal anormal (padrão de impressão digital) na parte corneoescleral externa e na parte justacanalicular da malha trabecular, causando espessamento mais acentuado da parte justacanalicular em comparação com POAG em adultos.
Função do MYOC: A miocilina é uma proteína expressa na malha trabecular (trabéculas e tecido adjacente ao canal de Schlemm), e acredita-se que mutações aumentem a resistência ao fluxo do humor aquoso2). Estudos em animais confirmaram que o nível de expressão do MYOC se correlaciona com a pressão intraocular2). Os loci GLC1A a GLC1P foram relatados como loci causadores de glaucoma de ângulo aberto, e cinco genes causadores foram identificados: MYOC, OPTN, WDR36, NTF4 e TBK1. Para o glaucoma juvenil de ângulo aberto (JOAG), os genes MYOC e NTF4 são considerados causadores de aumento da pressão intraocular, mas o fenótipo é variável mesmo dentro de famílias com a mesma anormalidade genética.
Envolvimento do CYP1B1: CYP1B1 é o principal gene causador do glaucoma congênito primário (PCG), mas no JOAG, mutações bialélicas também foram confirmadas em 3,2% dos casos 1). A presença de mutações no CYP1B1 tanto no PCG quanto no JOAG indica sobreposição genética entre as duas doenças, apoiando a compreensão como um continuum de anormalidades do ângulo.
As células da malha trabecular são derivadas da crista neural, enquanto o tecido conjuntivo paracanalicular de Schlemm é derivado de células endoteliais vasculares. A maior resistência ao fluxo do humor aquoso está no ponto de junção desses dois tecidos de origens diferentes.
Elasticidade Escleral Posterior e Progressão da Miopia
No JOAG, a esclera no polo posterior permanece elástica, de modo que o aumento da pressão intraocular leva à progressão da miopia. Ao contrário do PCG, onde todo o globo ocular se expande (buftalmia), o JOAG é caracterizado por deformação localizada no polo posterior.
Estudos usando OCT-A (angiografia por tomografia de coerência óptica) mostraram que a densidade vascular peripapilar no JOAG é significativamente menor em comparação com o POAG adulto. A densidade vascular mostrou forte correlação positiva com a espessura da RNFL e a melhor acuidade visual corrigida, sugerindo que a redução da perfusão vascular do nervo óptico pode estar envolvida na patogênese do JOAG.
O estudo ANZRAG (Austrália e Nova Zelândia, 660 casos) é o maior estudo de análise genética em JOAG 1). O diagnóstico molecular foi obtido em 15,5% dos 252 casos de JOAG, e mutações foram identificadas em MYOC (9,5%), CYP1B1 (3,2%), FOXC1 (0,8%), CPAMD8 (0,4%) e OPTN (0,4%) 1). O diagnóstico genético levou à reclassificação do diagnóstico clínico em 10,4% dos pacientes 1).
Na maioria dos casos, o gene causador ainda não foi identificado, sendo necessária colaboração internacional para identificar novos genes 1).
Está se tornando claro que a gravidade do JOAG difere de acordo com o tipo de mutação do MYOC1)2). A mutação Gln368Stop apresenta um fenótipo relativamente leve e de início tardio, enquanto as mutações Tyr437His e Ile477Asn estão associadas a um fenótipo mais grave e de início precoce. A mutação CYP1B1 é mais comum em mulheres (66,7% vs 33,3%, P=0,03) e também é encontrada em populações não europeias1). Futuramente, planos de tratamento personalizados baseados em painéis de testes genéticos podem se tornar realidade.
Ao avaliar a visualização do canal de Schlemm e a presença de membrana hiperrefletiva na malha trabecular por meio de OCT de segmento anterior, é possível prever previamente a eficácia do tratamento com SLT. Em casos sem anormalidades do ângulo, a taxa de sucesso da SLT é quatro vezes maior.
Avaliação da Qualidade de Vida no Glaucoma Pediátrico
Em uma revisão sistemática da avaliação da qualidade de vida no glaucoma pediátrico, foram utilizados 10 tipos de PROMs (medidas de resultados relatados pelo paciente), mas não existia nenhum PROM desenvolvido especificamente para glaucoma pediátrico8). Desafios específicos do JOAG, como a continuidade do tratamento com colírios, cirurgias repetidas e a natureza hereditária da doença, podem estar sendo negligenciados na avaliação da qualidade de vida8).
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