若年開放隅角緑内障（juvenile open-angle glaucoma: JOAG）は、原発小児緑内障の一型であり、4歳以降に発症する開放隅角緑内障である5)。眼球拡大を伴わず、先天性の眼形成異常や全身疾患を合併しない5)。
従来「遅発型発達緑内障（late onset developmental glaucoma）」あるいは「若年型原発開放隅角緑内障」と呼ばれていた病型に相当する。隅角および線維柱帯の発達異常が軽度であるため発症時期が遅れ、成人の原発開放隅角緑内障と類似した発症様式・経過をたどる。
緑内障診療ガイドライン第5版では小児緑内障を原発と続発に大別し、原発小児緑内障のうち強度の隅角形成異常による眼球拡大（牛眼）を伴うものを原発先天緑内障（PCG）、軽度の隅角形成異常で眼球拡大を来さないものをJOAGと分類している5)。
推定有病率は4〜20歳で10万人あたり0.38〜2人と稀である3)。オーストラリア・ニュージーランドの大規模レジストリ（ANZRAG）では、小児緑内障290名中JOAGは56名（19.3%）を占め、PCG（57.6%）に次ぐ頻度であった1)。早期発症緑内障（18〜40歳未満）ではJOAGが最多で、370名中271名（73.2%）を占める1)。
成人の原発開放隅角緑内障との比較では、以下の特徴を有する：
JOAGは4歳以上から発症しうる疾患である。ただし多くの場合10代後半〜30代で診断される。初期は無症状のことが多いため、緑内障の家族歴がある場合は小児期からの定期的な眼科検診が重要である。JOAGの64.4%に家族歴を認めるため、血縁者の早期スクリーニングが視力保全に有用となる。
原発開放隅角緑内障と同様に、視野障害が進行するまで多くの場合は無症状である。ただし比較的若年から以下の症状を自覚する場合がある：
乳児緑内障（PCG）でみられる流涙・羞明・角膜混濁の三徴はJOAGでは認めない3)4)。
眼圧: 著しい高値が特徴的である。ANZRAG研究（660例）ではJOAG群の眼圧中央値は29 mmHg（IQR 23〜38）であり、MYOC変異保有者ではさらに高く40 mmHg（IQR 29〜45）と報告されている1)。眼圧の時期的な変動幅も大きく、季節変動も顕著である。診断時の眼圧がそれほど高くない場合でも、過去の高眼圧期に生じた視神経障害が高度であることがある。
角膜所見: 角膜径の増大を認めない。これはPCGとの重要な鑑別点である。Haab線条（デスメ膜破裂）も認めない。
隅角所見: 隅角鏡検査では開放隅角を呈する3)。隅角形成異常の程度は軽度であるが、虹彩高位付着や顕著な虹彩突起がみられることがある3)4)。発達緑内障における基本的な隅角所見として、虹彩の高位付着・隅角底の形成不全・線維柱帯の幅の増加・Schwalbe線の前方偏位や肥厚が知られるが、JOAGではこれらの異常が軽微で正常にみえる場合もある。
視神経乳頭: 緑内障性視神経乳頭陥凹を示す。全体的に陥凹が拡大し、視神経の色調が比較的良好な場合もあるため、視野に障害を認めない段階でも視神経障害が進行していることがある。左右で障害の程度が異なることが多い。散瞳検査でしばしば両側性の乳頭陥凹を認める。
視野所見: 眼圧の変動が大きい場合、視野障害の進行は一般的な開放隅角緑内障よりも速い。視野測定の間隔を短くする必要がある。ハンフリー自動視野計が標準的検査であり、年少児にはゴールドマン視野計も使用される。
近視進行: 後極部の強膜に弾性が残存するため、眼圧上昇により近視が進行する。PCGのように眼球全体が拡大するのではなく、後極部の限局的な変形として現れる。
JOAGは高い浸透率を伴う常染色体優性遺伝が主な遺伝形式であり、遺伝的要因が強い緑内障である1)2)。関連遺伝子として以下が同定されている。
MYOC（ミオシリン）遺伝子
GLC1A座位（染色体1q24.3-q25.2）に位置する2)
JOAG症例の9.5%に変異（ANZRAG研究・252名中24名）1)
MYOC変異保有者の臨床的特徴: 眼圧中央値40 mmHg（IQR 29〜45）、発症年齢中央値29歳（IQR 15〜35歳）、100%に家族歴陽性1)
表現型-遺伝型相関: Gln368Stop変異は比較的軽症の表現型を示し、Tyr437His・Ile477Asn変異はより重症で早期発症の表現型と関連する
機能的意義: ミオシリンは線維柱帯に発現し、変異により房水流出抵抗を増加させる2)。POAG全体でのMYOC変異頻度は2〜4%であるが、若年発症・高眼圧・家族歴ありの患者を選択すると16〜40%に上昇する2)4)
その他の関連遺伝子
CYP1B1: JOAG症例の3.2%に二重対立遺伝子変異が報告されている1)。PCGの主要原因遺伝子でもあり、JOAGとPCGの遺伝的な重複を示す所見である1)
CPAMD8: 前房の圧力動態に関与する蛋白をコードする。JOAGの一部症例で変異が報告されている1)
TBK1・OPTN: 正常眼圧型JOAGとの関連が報告されている。TBK1変異例のIOP中央値は13 mmHg、OPTN変異例では18 mmHgと低値である1)
FOXC1: Axenfeld-Rieger症候群の原因遺伝子であるが、JOAG症例での変異報告もある1)
ANZRAG研究（252名のJOAG）では分子診断が得られたのは約15.5%にとどまり、大部分の症例では原因遺伝子が未同定である1)。国際的な共同研究による新たな遺伝子座の同定が必要とされている。
JOAGは常染色体優性遺伝の形式をとることが多く、家族歴が強い。MYOC変異を保有する場合の生涯発症リスクは60〜100%と報告されている4)。遺伝子検査により早期にリスクを把握し、定期検診を開始できれば視力保全につながる。一方、現時点でJOAGの約85%は原因遺伝子が未同定であり1)、検査が陰性でもリスクがないとはいえない。緑内障専門医への相談が推奨される。
緑内障診療ガイドライン第5版によるJOAGの診断基準は以下の通りである5)：
World Glaucoma Association（WGA）の小児緑内障診断基準では、以下の2項目以上を満たすことが求められる5)：
10歳頃には静的量的視野検査を含めた基本的な眼科検査が可能となる。JOAGでは眼圧の時期的な変動幅が大きく、季節変動も顕著であるため、1回の測定では真の眼圧を評価できないことがある。
隅角の発達異常の程度には幅があり、隅角の発達程度と発症年齢以外に原発開放隅角緑内障（POAG）との鑑別は難しい場合がある。遅発型は早発型に比べ、鑑別すべき疾患が増加する。問診や詳細な診察で鑑別が可能である。
先天緑内障（PCG）は強度の隅角形成異常により眼球拡大（牛眼）を来す疾患であり、多くは2歳未満で発症する5)。流涙・羞明・角膜混濁の三徴が特徴的で、角膜拡大やHaab線条（デスメ膜破裂）も認められる。JOAGではこれらの所見がなく、4歳以降に発症し開放隅角（正常隅角所見）を呈する点で鑑別される。
JOAGの治療は原則として原発開放隅角緑内障の治療に準じるが、隅角形成異常や著しい高眼圧などPCGと重なる部分も大きいため、その点を考慮に入れて治療にあたる必要がある5)。患者・家族の理解度が得られれば点眼治療から開始し、効果が不十分な場合に手術治療を選択する。ただし、薬物治療と手術治療を比較した報告では、眼圧を18 mmHg以下にコントロールできる確率・視野障害の進行を抑制できる確率のいずれも手術治療のほうが高い5)。
年齢と眼圧・視神経障害・視野障害の程度に応じて目標眼圧および治療方針を決定する。
| 薬剤分類 | 代表的薬剤 | 適応・選択基準 | 注意点 |
|---|---|---|---|
| PG関連薬 | ラタノプロスト等 | 眼圧25 mmHg超で第一選択 | 眼瞼周囲色素沈着 |
| β遮断薬 | チモロール等 | 眼圧20〜25 mmHgで第一選択 | 気管支喘息・徐脈に禁忌 |
| CAI | ドルゾラミド等 | 付加薬として使用 | 内服は代謝性アシドーシス・成長抑制に注意 |
眼圧変動に伴い、点眼薬の変更・追加を行い、眼圧が下降した時点で点眼薬を減らすことも若年者では必要である。
薬物治療で十分な眼圧下降が得られない場合、または視野障害が末期の場合に手術治療を選択する。
30眼のJOAGに対する前向き研究では、12ヶ月時点で43%が追加治療なしに20%以上の眼圧下降を維持した。前眼部OCTでシュレム管が可視化される眼ではSLTの成功率が8.3〜21.4倍高い。線維柱帯上に高反射膜がある眼では効果が得られない。ただし若年者ではレーザートラベクロプラスティの奏効率は一般に低いと考えられている。
XenゲルステントやHydrusステントの少数例報告がある。MIGS全般では、IOP減少15〜50%、薬剤使用0.4〜1.8剤の減少、合併症率が低い（前房出血20%以下、低眼圧15.4%以下）ことが報告されている7)。JOAGに特化した大規模エビデンスは不足しているが、有効な選択肢となりうる。
点眼治療から開始するが、JOAGでは薬物療法のみで十分な眼圧コントロールが得られないことが多い。40〜70%の患者が最終的に手術治療を要するとされる3)4)。薬物治療と手術治療を比較した報告では、眼圧18 mmHg以下へのコントロール確率・視野障害進行の抑制確率ともに手術治療が優れている5)。線維柱帯切開術が第一選択となり、若年者では下方からの施行が推奨される。
JOAGの基本的病態は隅角形成異常に起因する房水流出抵抗の増大と眼圧上昇である。遅発型は早発型（PCG）と比較して隅角異常の程度が軽いため発症年齢が高くなるが、隅角形成異常に起因する眼圧上昇という基本機序は両者で共通であり、明確に区別することは困難である。
線維柱帯には傍Schlemm管結合組織様のコンパクトな組織がSchlemm管下に厚く存在している。この組織は細胞突起の短い線維柱帯細胞、コラーゲンとエラスチン様線維からなる線維成分、および基底膜様の形態を示す大量の無定形物質で構成されており、層板状の構造はみられない。この組織が厚く存在し線維柱帯の細胞間隙を占めていることが、房水流出抵抗の増大と眼圧上昇に関与していると考えられている。
11検体の線維柱帯切除術標本の研究では、異常な基底膜様物質（指紋状パターン）が線維柱帯の外側角膜強膜部と篩状部に存在し、成人POAGと比較して篩状部をより高度に肥厚させていた。
MYOCの機能: ミオシリンは線維柱帯（線維柱帯梁・シュレム管隣接組織）に発現する蛋白であり、変異により房水流出抵抗を増加させると考えられている2)。動物実験ではMYOCの発現レベルが眼圧と相関することが確認されている2)。開放隅角緑内障の原因遺伝子座としてGLC1A〜GLC1Pが報告されており、そのうちMYOC・OPTN・WDR36・NTF4・TBK1の5つの原因遺伝子が同定されている。JOAGに関連する遺伝子としては眼圧上昇をきたすMYOCとNTF4遺伝子が考えられているが、同じ遺伝子異常をもつ家族内でも表現型は多彩である。
CYP1B1の関与: CYP1B1はPCGの主要原因遺伝子であるが、JOAGにおいても3.2%に二重対立遺伝子変異が確認されている1)。CYP1B1変異がPCGとJOAGの両方で確認されることは、両疾患の遺伝的重複を示す所見であり、隅角形成異常の連続体としての理解を支持する。
線維柱帯細胞は神経堤由来であり、傍Schlemm管結合組織は血管内皮細胞由来である。起源が異なるこれら2つの組織の隣接点に最大の房水流出抵抗が存在する。
JOAGでは後極部の強膜に弾性が残存しているため、眼圧上昇により近視が進行する。PCGのように眼球全体が拡大する（牛眼）のではなく、後極部の限局的変形として現れるのが特徴である。
OCT-A（光干渉断層血管造影）を用いた研究で、JOAGでは成人POAGと比較して乳頭周囲の血管密度が有意に低下していた。血管密度はRNFL厚および最良矯正視力と強い正の相関を示し、視神経の血管灌流低下がJOAGの病態に関与している可能性が示唆されている。
ANZRAG研究（オーストラリア・ニュージーランド、660例）はJOAGにおける最大規模の遺伝子解析研究である1)。JOAG 252例中15.5%で分子診断が得られ、MYOC（9.5%）、CYP1B1（3.2%）、FOXC1（0.8%）、CPAMD8（0.4%）、OPTN（0.4%）の変異が同定された1)。遺伝子診断により10.4%の患者で臨床診断の再分類が行われた1)。
大部分の症例では原因遺伝子が未同定であり、国際的な共同研究による新たな遺伝子の同定が必要とされている1)。
MYOC変異の種類によりJOAGの重症度が異なることが明らかになりつつある1)2)。Gln368Stop変異は比較的軽症で遅発型の表現型を示すのに対し、Tyr437His・Ile477Asn変異はより重症かつ早期発症の表現型と関連する。CYP1B1変異は女性に多く（66.7% vs 33.3%、P=0.03）、非欧州系の集団でもみられる1)。将来的には遺伝子検査パネルに基づく個別化治療計画が実現する可能性がある。
前眼部OCTでシュレム管の可視化と線維柱帯上高反射膜の有無を評価することで、SLTの治療効果を事前に予測できる可能性が示されている。隅角形成異常のない症例ではSLTの成功率が4倍高い。
小児緑内障のQOL評価に関するシステマティックレビューでは、10種類のPROMs（患者報告型アウトカム指標）が使用されていたが、小児緑内障に特化して開発されたPROMは存在しなかった8)。点眼治療の継続、反復する手術、疾患の遺伝性といったJOAG特有の課題がQOL評価において見落とされている可能性がある8)。
