若年性黄色肉芽腫

この疾患の要点

• 若年性黄色肉芽腫（JXG）は非ランゲルハンス細胞組織球症の中で最も一般的な疾患である。
• 2歳未満の乳幼児に最も多く発症し、皮膚の無痛性黄色〜橙色丘疹が主徴である。
• 眼内浸潤は皮膚JXG患者の0.75%に生じ、虹彩が最も頻度の高い部位（68%）である。
• 虹彩JXGは前房出血・二次緑内障を引き起こし、失明の原因となりうる。
• 皮膚病変は大半が1〜5年で自然退縮するが、眼病変は迅速な治療が必要である。
• 神経線維腫症1型（NF1）との併発は若年性骨髄単球性白血病（JMML）リスクを20〜32倍に高める。
• 近年、NTRK1遺伝子融合（28.6%）が同定され、TRK阻害薬が新たな治療標的候補となっている。

1. 若年性黄色肉芽腫とは

若年性黄色肉芽腫（Juvenile Xanthogranuloma; JXG）は、非ランゲルハンス細胞組織球症（non-LCH）の中で最も一般的な疾患である。1905年にAdamsonによって初めて報告され、1948年にはFryによって虹彩JXGが初めて記載された。

疫学的には、皮膚JXGの平均発症年齢は3.3歳（中央値1歳）であり、眼球JXGは平均4.3歳（中央値1.3歳）とやや遅い。発生率は小児100万人あたり約1例であり、小児腫瘍全体の0.5%を占める⁹⁾。20〜35%が1歳未満で診断される先天性JXGとして発症する⁹⁾。性差は軽度で、男女比は1.1〜1.4:1である。

Q 若年性黄色肉芽腫は大人にも発症しますか？

A

成人発症の報告もある。眼瞼JXGの32例を集積した研究では、自施設症例の年齢中央値が9歳であり、成人例も含まれていた。ただし、乳幼児期の発症が圧倒的に多い。

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

皮膚JXGは無痛性の黄色〜赤色〜茶色の丘疹として出現する。眼球JXGでは以下の症状が生じる。

• 前房出血による視力低下：自然出血が生じ、急性視力障害をきたす
• 眼圧上昇：二次緑内障による
• 虹彩異色症：虹彩びまん性浸潤により罹患眼の虹彩色が変化する

臨床所見

眼球病変

虹彩病変：眼内JXGの68%を占める。片眼性に生じ、黄色の腫瘤形成またはびまん性浸潤の形態をとる。自然前房出血から二次緑内障へ進行する。

結膜病変：眼内JXGの19%。球結膜上に黄色結節として出現する。

眼瞼病変：上眼瞼に62.5%が生じる。全層型が75%、霰粒腫様皮下型が25%を占める。¹⁾

皮膚外病変

皮膚病変：全症例の75%。1〜20mmの丘疹で、1〜5年以内に自然退縮することが多い。

口腔病変：文献上42例と稀。歯肉（29.8%）・舌（27%）に多い。⁴⁾

深部・筋肉内病変：全JXGの0.6%、文献上15例のみ。切除断端陽性でも再発しない場合がある。⁷⁾

全身性病変：皮膚JXG患者の0.75%に発症。肝浸潤が31.4%に認められる。⁸⁾

Q 前房出血がみられたら必ずJXGを疑うべきですか？

A

小児の自然前房出血ではJXGを鑑別の筆頭に置く必要がある。ただし、網膜芽細胞腫、白血病、外傷なども重要な鑑別疾患であり、それらを除外したうえでJXGを診断する。

3. 原因とリスク要因

JXGの発症機序は、何らかの刺激に対する組織球黄色腫性反応（反応性起源）と考えられている。真の腫瘍性疾患ではないとされるが、近年の分子生物学的研究により遺伝子変異の関与が明らかになっている。

• MAP kinase / PI3K / JAK-STAT経路変異：JXGの分子病態の基盤をなす³⁾
• NTRK1遺伝子融合：JXGの28.6%に検出された³⁾
• MAP2K1 / NRAS / KRAS / ARAF / CSF-1R変異：先天性JXGで報告されている⁹⁾
• 神経線維腫症1型（NF1）：NF1生殖細胞変異を持つ2歳未満の約30%でJXGが発症する³⁾。NF1とJXGの併発は若年性骨髄単球性白血病（JMML）の発症リスクを20〜32倍に高める
• ニーマン・ピック病・色素性蕁麻疹：JXGとの関連が知られている

Q NF1とJXGが併発するとなぜ危険ですか？

A

NF1＋JXGの三重徴候にJMMLが加わると「三疾患三重徴（triple association）」と呼ばれる。NF1単独と比べてJMMLリスクが20〜32倍に上昇するため、NF1患者でJXGを認めたときは血液内科との連携が必須である。

4. 診断と検査方法

臨床診断

典型例では臨床所見のみで診断が可能である²⁾。乳幼児の無痛性黄橙色丘疹を認めた場合、生検なしに臨床診断されることもある。

画像・非侵襲的検査

• ダーモスコピー：「setting-sun appearance（夕日様所見）」が特徴的⁵⁾
• 前眼部OCT：虹彩JXGの腫瘤形状や浸潤範囲の評価に有用
• 細隙灯顕微鏡：前房出血・虹彩腫瘤・眼圧上昇を確認

組織病理・免疫組織化学

眼瞼・結膜JXGでは切除生検が確定診断となる¹⁾。治療に反応しない症例では細針吸引生検（FNAB）が選択肢となる。

マーカー	JXG	LCH	意義
CD68	陽性	陽性	組織球系マーカー
CD163	陽性	陰性〜弱陽性	M2マクロファージマーカー
Factor XIIIa	陽性〜陰性	陰性	樹状細胞マーカー
CD1a	陰性	陽性	JXGとの鑑別に必須
S100	陰性	陽性	JXGとの鑑別に必須
CD207（Langerin）	陰性	陽性	JXGとの鑑別に必須

典型的な組織像はTouton型巨細胞と泡沫状組織球の浸潤である。ただし深部JXGではTouton型巨細胞が認められないこともある⁷⁾。口腔JXGでは非脂質化変異型（non-lipidized variant）が報告されており、Ki-67陽性率が約25%と比較的高い⁴⁾。BRAF V600E変異は口腔JXG5例すべてで陰性であった⁴⁾。

5. 標準的な治療法

治療方針は病変部位によって大きく異なる。

皮膚病変

第一選択は経過観察。大半の皮膚病変は1〜5年以内に自然退縮する。外科的切除は審美的理由や診断目的に限定される。

切除後の転帰：83%で再発なし、10%で再発、7%で近傍新病変出現。

眼瞼・結膜病変

切除生検が第一選択。32例の眼瞼JXG集積研究では75%で外科切除が施行され、中央値27か月の追跡で再発は認められなかった。¹⁾

虹彩病変の治療

虹彩JXGは自然前房出血から失明に至りうるため、迅速な治療が必要である。

1. 高用量局所ステロイド点眼：第一選択。3〜4か月かけて漸減する
2. 眼球周囲ステロイド注射：点眼で効果不十分な場合
3. 全身ステロイド投与：さらに重症な場合
4. 低用量放射線療法：ステロイド抵抗性症例（本邦での選択肢）

全身性・重症JXGの治療

全身性JXGや肝・中枢神経系浸潤を伴う重症例では、LCH治療プロトコール（cytarabine＋vincristine＋prednisolone）が使用される⁶⁾。肝・CNS浸潤例は死亡率が高く、集学的管理が必要である。

Q 皮膚のJXGは放置してよいのですか？

A

皮膚JXGは大半が1〜5年で自然退縮するため、経過観察が基本方針となる。ただし、眼球JXGは自然退縮を期待できず、放置すると失明のリスクがある。皮膚病変を認めた乳幼児では、必ず眼科受診を行い眼球病変の有無を確認することが重要である。

6. 病態生理

JXGは反応性組織球増殖を基盤とするが、近年の分子解析により腫瘍性変化に準じた遺伝子異常の存在が示されている。

組織学的特徴

皮膚JXGの組織像は、泡沫状組織球（xanthoma細胞）とTouton型巨細胞（核が花冠状に配列し周囲に泡沫状細胞質を持つ多核巨細胞）からなる肉芽腫性浸潤を特徴とする。

分子異常

分子異常	頻度	備考
NTRK1遺伝子融合	28.6%（6/21例）	TPM3::NTRK1が最多（3例）、IRF2BP2::NTRK1（2例）3)
MAP kinase経路変異	一部の先天性JXG	MAP2K1, NRAS, KRAS, ARAF9)
BRAF V600E	稀（口腔JXG5例では陰性）	LCHとの鑑別に有用4)
CSF-1R変異	一部の先天性JXG	分子標的治療の候補9)

LCHとの関係

LCHとJXGは組織球系腫瘍として密接に関連する。LCH治療後にJXGが発症する症例が報告されている。肝浸潤の組織像では、LCHが胆管破壊をきたすのに対し、JXGでは胆管が保存されることが対比的な特徴である⁸⁾。

7. 最新の研究動向

NTRK1融合とTRK阻害薬（Schloegl et al., 2025）³⁾

35例のJXGを対象とした解析で、NTRK1遺伝子融合が21例中6例（28.6%）に検出された。最も多かったのはTPM3::NTRK1（3例）で、次いでIRF2BP2::NTRK1（2例）であった。この知見は、larotrectinibやentrectinibといったTRK阻害薬がJXGの分子標的治療候補となりうることを示唆する。先天性JXGの1例ではデキサメタゾン10 mg/m²投与により改善が得られた。

外用ラパマイシン1%によるJXG治療（Effendi et al., 2022）⁵⁾

2歳男児のJXGに対し1%外用ラパマイシンを1日2回塗布したところ、12週で病変が25×10×3mmから10×8×1mmに縮小し、24週時点で顔面病変の平坦化が確認された。mTOR阻害を介した機序と考えられ、皮膚JXGに対する非侵襲的治療として注目される。

LCH vs JXGの肝組織学的対比（Daeniker et al., 2025）⁸⁾

全身性JXG患者の31.4%に肝浸潤が認められた。JXGの肝組織では胆管が保存されるのに対し、LCHでは胆管破壊が起こるという対照的なパターンが示された。BRAF阻害薬（vemurafenib）もLCH合併例での治療選択肢として言及されている。

8. まとめ

若年性黄色肉芽腫は、乳幼児に好発する非ランゲルハンス細胞組織球症の代表疾患である。皮膚病変は自然退縮するが、眼球・全身性病変は失明・死亡のリスクがあり、迅速な評価と治療が求められる。NF1合併例ではJMMLリスクの増大に注意が必要である。近年のNTRK1遺伝子融合の発見により、TRK阻害薬という新たな治療標的が浮上しており、今後の臨床応用が期待される。

参考文献

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