O xantogranuloma juvenil (Juvenile Xanthogranuloma; JXG) é a doença mais comum entre as histiocitoses de células não Langerhans (non-LCH). Foi relatado pela primeira vez por Adamson em 1905, e o JXG de íris foi descrito pela primeira vez por Fry em 1948.
Epidemiologicamente, a idade média de início do JXG cutâneo é de 3,3 anos (mediana de 1 ano), enquanto o JXG ocular tem média de 4,3 anos (mediana de 1,3 anos), sendo um pouco mais tardio. A incidência é de aproximadamente 1 caso por milhão de crianças, representando 0,5% de todos os tumores pediátricos9). 20 a 35% são diagnosticados como JXG congênito, manifestando-se antes de 1 ano de idade9). A diferença de sexo é leve, com razão homem:mulher de 1,1 a 1,4:1.
Também há relatos de início na idade adulta. Em um estudo que reuniu 32 casos de JXG palpebral, a mediana de idade dos casos do próprio serviço foi de 9 anos, incluindo casos adultos. No entanto, o início na primeira infância é esmagadoramente mais comum.
O JXG cutâneo surge como pápulas indolores amarelas a vermelhas a acastanhadas. No JXG ocular, ocorrem os seguintes sintomas.
Lesões Oculares
Lesões da íris: Correspondem a 68% do JXG intraocular. Ocorrem unilateralmente, apresentando-se como massa amarela ou infiltração difusa. Podem progredir de hemorragia espontânea da câmara anterior para glaucoma secundário.
Lesões conjuntivais: 19% do JXG intraocular. Aparecem como nódulos amarelos na conjuntiva bulbar.
Lesões palpebrais: 62,5% ocorrem na pálpebra superior. O tipo de espessura total representa 75%, e o tipo subcutâneo semelhante a calázio representa 25%. 1)
Lesões Extracutâneas
Lesões cutâneas: 75% de todos os casos. Pápulas de 1 a 20 mm, frequentemente regridem espontaneamente em 1 a 5 anos.
Lesões orais: Raras, 42 casos na literatura. Mais comuns na gengiva (29,8%) e língua (27%). 4)
Lesões profundas e intramusculares: 0,6% de todos os JXG, apenas 15 casos na literatura. Podem não recidivar mesmo com margem de ressecção positiva. 7)
Lesões sistêmicas: Ocorrem em 0,75% dos pacientes com JXG cutâneo. Infiltração hepática é observada em 31,4% dos casos. 8)
Na hemorragia espontânea da câmara anterior em crianças, o xantogranuloma juvenil (JXG) deve ser a principal hipótese diagnóstica. No entanto, retinoblastoma, leucemia e trauma também são diagnósticos diferenciais importantes, e o JXG é diagnosticado após a exclusão dessas condições.
O mecanismo de desenvolvimento do JXG é considerado uma reação histiocítica xantogranulomatosa (origem reativa) a algum estímulo. Embora não seja considerado uma doença neoplásica verdadeira, estudos de biologia molecular recentes revelaram o envolvimento de mutações genéticas.
Em casos típicos, o diagnóstico é possível apenas com base nos achados clínicos2). Quando pápulas amarelo-alaranjadas indolores são observadas em lactentes, o diagnóstico clínico pode ser feito sem biópsia.
No JXG palpebral e conjuntival, a biópsia excisional é o diagnóstico definitivo 1). Em casos refratários ao tratamento, a biópsia aspirativa por agulha fina (BAAF) é uma opção.
| Marcador | JXG | LCH | Significado |
|---|---|---|---|
| CD68 | Positivo | Positivo | Marcador histiocítico |
| CD163 | Positivo | Negativo a fracamente positivo | Marcador de macrófago M2 |
| Fator XIIIa | Positivo a negativo | Negativo | Marcador de célula dendrítica |
| CD1a | Negativo | Positivo | Essencial para diferenciar de JXG |
| S100 | Negativo | Positivo | Essencial para diferenciar de JXG |
| CD207 (Langerina) | Negativo | Positivo | Essencial para diferenciar de JXG |
A característica histológica típica é a infiltração de células gigantes do tipo Touton e histiócitos espumosos. No entanto, no JXG profundo, as células gigantes do tipo Touton podem estar ausentes 7). No JXG oral, uma variante não lipidizada foi relatada, com uma taxa de positividade para Ki-67 relativamente alta de cerca de 25% 4). A mutação BRAF V600E foi negativa em todos os 5 casos de JXG oral 4).
A estratégia de tratamento varia significativamente de acordo com a localização da lesão.
Lesões Cutâneas
A primeira opção é a observação. A maioria das lesões cutâneas regride espontaneamente em 1 a 5 anos. A excisão cirúrgica é limitada a razões estéticas ou diagnósticas.
Resultados pós-excisão: 83% sem recorrência, 10% com recorrência, 7% com aparecimento de novas lesões próximas.
Lesões Palpebrais e Conjuntivais
A biópsia excisional é a primeira opção. Em um estudo agregado de 32 casos de JXG palpebral, a excisão cirúrgica foi realizada em 75% dos casos, e nenhuma recorrência foi observada durante um seguimento mediano de 27 meses. 1)
O JXG da íris pode levar à cegueira devido a hemorragia espontânea da câmara anterior, portanto o tratamento rápido é necessário.
Em casos graves de JXG sistêmico ou com infiltração hepática/SNC, utiliza-se o protocolo de tratamento para LCH (citarabina + vincristina + prednisolona) 6). Casos com infiltração hepática e SNC apresentam alta mortalidade e requerem manejo multidisciplinar.
A maioria dos JXG cutâneos regride espontaneamente em 1 a 5 anos, portanto a observação é a conduta padrão. No entanto, o JXG ocular não regride espontaneamente e, se não tratado, há risco de cegueira. Em lactentes com lesões cutâneas, é importante realizar exame oftalmológico para verificar a presença de lesões oculares.
O JXG baseia-se em uma proliferação histiocítica reativa, mas análises moleculares recentes demonstram a presença de anormalidades genéticas semelhantes a alterações neoplásicas.
A histologia do JXG cutâneo é caracterizada por infiltrado granulomatoso composto por histiócitos espumosos (células de xantoma) e células gigantes do tipo Touton (células gigantes multinucleadas com núcleos dispostos em coroa e citoplasma espumoso ao redor).
| Anormalidade Molecular | Frequência | Observações |
|---|---|---|
| Fusão do gene NTRK1 | 28,6% (6/21 casos) | TPM3::NTRK1 mais frequente (3 casos), IRF2BP2::NTRK1 (2 casos) 3) |
| Mutações da via MAP kinase | Alguns JXG congênitos | MAP2K1, NRAS, KRAS, ARAF 9) |
| BRAF V600E | Raro (negativo em 5 casos de JXG oral) | Útil para diferenciar de LCH4) |
| Mutação CSF-1R | Alguns JXG congênitos | Candidato a terapia alvo molecular9) |
LCH e JXG estão intimamente relacionados como tumores histiocíticos. Casos de JXG surgindo após tratamento de LCH foram relatados. Na histologia da infiltração hepática, o LCH causa destruição dos ductos biliares, enquanto no JXG os ductos biliares são preservados, uma característica contrastante 8).
Fusão NTRK1 e Inibidores de TRK (Schloegl et al., 2025) 3)
Em uma análise de 35 casos de JXG, a fusão do gene NTRK1 foi detectada em 6 de 21 casos (28,6%). A mais comum foi TPM3::NTRK1 (3 casos), seguida por IRF2BP2::NTRK1 (2 casos). Essa descoberta sugere que inibidores de TRK, como larotrectinibe e entrectinibe, podem ser candidatos a terapia-alvo molecular para JXG. Em um caso de JXG congênito, a administração de dexametasona 10 mg/m² resultou em melhora.
Tratamento de JXG com Rapamicina Tópica 1% (Effendi et al., 2022) 5)
Em um menino de 2 anos com JXG, a aplicação de rapamicina tópica 1% duas vezes ao dia reduziu a lesão de 25×10×3 mm para 10×8×1 mm em 12 semanas, e na semana 24 observou-se aplanamento da lesão facial. O mecanismo é mediado pela inibição de mTOR, sendo uma terapia não invasiva promissora para JXG cutâneo.
Comparação histológica hepática entre LCH e JXG (Daeniker et al., 2025) 8)
Infiltração hepática foi observada em 31,4% dos pacientes com JXG sistêmico. No tecido hepático do JXG, os ductos biliares são preservados, enquanto no LCH ocorre destruição dos ductos biliares, demonstrando um padrão contrastante. O inibidor de BRAF (vemurafenibe) também é mencionado como opção terapêutica em casos com LCH.
O xantogranuloma juvenil é uma doença representativa das histiocitoses não Langerhans, que ocorre predominantemente em lactentes e crianças pequenas. As lesões cutâneas regridem espontaneamente, mas as lesões oculares e sistêmicas apresentam risco de cegueira e morte, exigindo avaliação e tratamento rápidos. Em casos associados à NF1, deve-se atentar ao aumento do risco de LMMJ. Recentemente, a descoberta da fusão do gene NTRK1 trouxe um novo alvo terapêutico com os inibidores de TRK, com expectativa de aplicação clínica futura.
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