زانتوگرانولوم جوانان (Juvenile Xanthogranuloma; JXG) شایعترین بیماری در میان هیستوسیتوزهای سلول غیرلانگرهانس (non-LCH) است. اولین بار در سال ۱۹۰۵ توسط آدامسون گزارش شد و در سال ۱۹۴۸، فرای اولین مورد JXG عنبیه را توصیف کرد.
از نظر اپیدمیولوژیک، میانگین سن شروع JXG پوستی 3.3 سال (میانه 1 سال) است، در حالی که JXG چشمی با میانگین 4.3 سال (میانه 1.3 سال) کمی دیرتر رخ میدهد. میزان بروز حدود 1 مورد در هر یک میلیون کودک است و 0.5% از کل تومورهای کودکان را تشکیل میدهد9). 20 تا 35% موارد به صورت JXG مادرزادی تشخیص داده میشوند که در سن زیر یک سال بروز میکنند9). تفاوت جنسیتی اندک است و نسبت مرد به زن 1.1 تا 1.4 به 1 است.
مواردی از بروز در بزرگسالان نیز گزارش شده است. در مطالعهای که 32 مورد JXG پلکی را جمعآوری کرد، میانه سنی موارد مرکز خود 9 سال بود و موارد بزرگسال نیز شامل میشد. با این حال، بروز در دوران نوزادی و کودکی بسیار شایعتر است.
JXG پوستی به صورت پاپولهای بدون درد زرد، قرمز یا قهوهای ظاهر میشود. در JXG چشمی، علائم زیر بروز میکند.
ضایعات چشمی
ضایعات عنبیه: ۶۸٪ از JXG داخل چشمی را تشکیل میدهد. به صورت یک طرفه رخ میدهد و به شکل توده زرد یا نفوذ منتشر ظاهر میشود. از خونریزی خودبهخودی اتاق قدامی به گلوکوم ثانویه پیشرفت میکند.
ضایعات ملتحمه: 19% از JXG داخل چشمی. به صورت ندول زرد رنگ روی ملتحمه کره چشم ظاهر میشود.
ضایعات پلکی: 62.5% در پلک فوقانی رخ میدهد. نوع تمام لایه 75% و نوع زیرجلدی شبیه شالازیون 25% را تشکیل میدهد. 1)
ضایعات خارج پوستی
ضایعات پوستی: 75% از کل موارد. پاپولهایی به اندازه 1 تا 20 میلیمتر که اغلب طی 1 تا 5 سال به طور خودبهخود پسرفت میکنند.
ضایعات دهانی: در ادبیات پزشکی 42 مورد نادر گزارش شده است. شایعترین محلها لثه (29.8%) و زبان (27%) هستند. 4)
ضایعات عمقی و داخل عضلانی: 0.6% از کل JXG ها، تنها 15 مورد در ادبیات پزشکی. حتی اگر حاشیه برداشتن مثبت باشد، ممکن است عود نکند. 7)
ضایعات سیستمیک: در 0.75% از بیماران JXG پوستی رخ میدهد. نفوذ کبدی در 31.4% مشاهده میشود. 8)
در هیفمای خودبهخودی کودکان، JXG باید در رأس تشخیصهای افتراقی قرار گیرد. با این حال، رتینوبلاستوما، لوسمی و تروما نیز از تشخیصهای افتراقی مهم هستند و تشخیص JXG پس از رد این موارد انجام میشود.
پاتوژنز JXG به عنوان یک واکنش هیستیوسیتوز زانتوگرانولوماتوز (منشأ واکنشی) در برابر یک محرک در نظر گرفته میشود. اگرچه یک بیماری نئوپلاستیک واقعی محسوب نمیشود، اما مطالعات زیستشناسی مولکولی اخیر نقش جهشهای ژنتیکی را آشکار کرده است.
در موارد معمول، تشخیص تنها بر اساس یافتههای بالینی امکانپذیر است2). در صورت مشاهده پاپولهای زرد-نارنجی بدون درد در نوزادان و کودکان خردسال، گاهی بدون بیوپسی تشخیص بالینی داده میشود.
در JXG پلک و ملتحمه، بیوپسی اکسیژنال تشخیص قطعی است 1). در مواردی که به درمان پاسخ نمیدهند، آسپیراسیون با سوزن ظریف (FNAB) یک گزینه است.
| نشانگر | JXG | LCH | اهمیت |
|---|---|---|---|
| CD68 | مثبت | مثبت | مارکر هیستوسیتی |
| CD163 | مثبت | منفی تا ضعیف مثبت | مارکر ماکروفاژ M2 |
| فاکتور XIIIa | مثبت تا منفی | منفی | مارکر سلولهای دندریتیک |
| CD1a | منفی | مثبت | برای تمایز از JXG ضروری است |
| S100 | منفی | مثبت | برای تمایز از JXG ضروری است |
| CD207 (Langerin) | منفی | مثبت | برای تمایز از JXG ضروری است |
تصویر بافتشناسی معمول، نفوذ سلولهای غولپیکر نوع Touton و هیستوسیتهای کفآلود است. با این حال، در JXG عمقی ممکن است سلولهای غولپیکر نوع Touton دیده نشوند7). در JXG دهانی، نوع غیرلیپیدی (non-lipidized variant) گزارش شده است که شاخص Ki-67 حدود ۲۵٪ و نسبتاً بالاست4). جهش BRAF V600E در هر ۵ نمونه JXG دهانی منفی بود4).
استراتژی درمان بسته به محل ضایعه تفاوت زیادی دارد.
ضایعات پوستی
اولین گزینه پیگیری است. بیشتر ضایعات پوستی طی ۱ تا ۵ سال خودبهخود پسرفت میکنند. برداشتن جراحی فقط به دلایل زیبایی یا تشخیصی محدود میشود.
نتایج پس از برداشتن: در ۸۳٪ عود نداشت، در ۱۰٪ عود، و در ۷٪ ضایعه جدید مجاور ظاهر شد.
ضایعات پلک و ملتحمه
بیوپسی برداشتن اولین گزینه است. در یک مطالعه تجمعی روی ۳۲ مورد JXG پلک، در ۷۵٪ موارد برداشتن جراحی انجام شد و در پیگیری میانه ۲۷ ماهه عودی مشاهده نشد. 1)
JXG عنبیه میتواند از خونریزی خودبهخودی اتاق قدامی تا نابینایی پیشرفت کند، بنابراین درمان سریع ضروری است.
در موارد شدید JXG سیستمیک یا همراه با درگیری کبد و سیستم عصبی مرکزی، از پروتکل درمان LCH (سیتارابین + وینکریستین + پردنیزولون) استفاده میشود6). موارد درگیری کبد و CNS دارای مرگومیر بالا بوده و نیاز به مدیریت چندتخصصی دارند.
بیشتر موارد JXG پوستی طی ۱ تا ۵ سال بهطور خودبهخود پسرفت میکنند، بنابراین پیگیری منظم رویکرد اصلی است. با این حال، JXG چشمی انتظار پسرفت خودبهخودی را ندارد و در صورت عدم درمان، خطر نابینایی وجود دارد. در نوزادان و کودکان خردسالی که ضایعات پوستی دارند، مراجعه به چشمپزشک برای بررسی وجود ضایعات چشمی ضروری است.
JXG بر پایه تکثیر واکنشی هیستوسیتها است، اما تحلیلهای مولکولی اخیر وجود ناهنجاریهای ژنتیکی مشابه تغییرات نئوپلاستیک را نشان دادهاند.
تصویر بافتی JXG پوستی با نفوذ گرانولوماتوز متشکل از هیستوسیتهای کفآلود (سلولهای گزانتوم) و سلولهای غولپیکر نوع Touton (سلولهای چند هستهای با هستههای تاجمانند و سیتوپلاسم کفآلود اطراف) مشخص میشود.
| ناهنجاری مولکولی | فراوانی | توضیحات |
|---|---|---|
| همجوشی ژن NTRK1 | 28.6% (6/21 مورد) | TPM3::NTRK1 شایعترین (3 مورد)، IRF2BP2::NTRK1 (2 مورد) 3) |
| جهش مسیر MAP کیناز | برخی از JXG مادرزادی | MAP2K1، NRAS، KRAS، ARAF 9) |
| BRAF V600E | نادر (در 5 مورد JXG دهانی منفی) | مفید برای افتراق از LCH4) |
| جهش CSF-1R | برخی از JXG مادرزادی | کاندید درمان هدفمند مولکولی9) |
LCH و JXG به عنوان تومورهای هیستیوسیتی ارتباط نزدیکی دارند. مواردی از بروز JXG پس از درمان LCH گزارش شده است. در تصویر بافتشناسی نفوذ کبدی، LCH باعث تخریب مجاری صفراوی میشود، در حالی که در JXG مجاری صفراوی حفظ میشوند که یک ویژگی مقایسهای است8).
همجوشی NTRK1 و مهارکنندههای TRK (Schloegl et al., 2025)3)
در تجزیه و تحلیل 35 مورد JXG، همجوشی ژن NTRK1 در 6 مورد از 21 مورد (28.6%) شناسایی شد. شایعترین نوع TPM3::NTRK1 (3 مورد) و پس از آن IRF2BP2::NTRK1 (2 مورد) بود. این یافته نشان میدهد که مهارکنندههای TRK مانند لاروترکتینیب و انترکتینیب میتوانند کاندیدهای درمان هدفمند مولکولی برای JXG باشند. در یک مورد JXG مادرزادی، تجویز دگزامتازون با دوز 10 میلیگرم بر متر مربع باعث بهبودی شد.
درمان JXG با راپامایسین موضعی 1% (Effendi et al., 2022) 5)
در یک پسر ۲ ساله مبتلا به JXG، استفاده از راپامایسین موضعی ۱% دو بار در روز باعث کاهش اندازه ضایعه از ۲۵×۱۰×۳ میلیمتر به ۱۰×۸×۱ میلیمتر در ۱۲ هفته شد و در هفته ۲۴، صاف شدن ضایعه صورت مشاهده گردید. این مکانیسم از طریق مهار mTOR انجام میشود و به عنوان یک درمان غیرتهاجمی برای JXG پوستی مورد توجه است.
مقایسه بافتشناسی کبد در LCH در مقابل JXG (Daeniker et al., 2025) 8)
در ۳۱.۴٪ از بیماران مبتلا به JXG سیستمیک، نفوذ کبدی مشاهده شد. در بافت کبدی JXG، مجاری صفراوی حفظ میشوند، در حالی که در LCH تخریب مجاری صفراوی رخ میدهد. داروی مهارکننده BRAF (vemurafenib) نیز به عنوان گزینه درمانی در موارد همراه با LCH ذکر شده است.
گرانولوم زانتوماتوز جوانان یک بیماری شایع از گروه هیستوسیتوزهای غیرلانگرهانسی است که در نوزادان و کودکان خردسال دیده میشود. ضایعات پوستی خودبهخود پسرفت میکنند، اما ضایعات چشمی و سیستمیک خطر نابینایی و مرگ را دارند و نیاز به ارزیابی و درمان سریع دارند. در موارد همراه با NF1، باید به افزایش خطر JMML توجه کرد. کشف اخیر همجوشی ژن NTRK1 یک هدف درمانی جدید به نام مهارکنندههای TRK را مطرح کرده است که انتظار میرود در آینده کاربرد بالینی پیدا کند.
Chen R, Liu S, Tang L, et al. On the knowledge of solitary juvenile xanthogranuloma of the eyelid: a case series and literature review. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2022;260:2339-2345.
Santos R, Barros AM, Carvalho M. Juvenile Xanthogranuloma: A Visual Clinical Diagnosis. Cureus. 2025;17(12):e98625.
Schloegl E, Hoerner-Unterberger H, Simonitsch-Klupp I, et al. NTRK1 Gene Fusions Are Frequent in Juvenile Xanthogranuloma. Am J Surg Pathol. 2025;49:763-769.
Mota CP, Cunha JLS, Magalhaes MCSV, et al. Oral Juvenile Xanthogranuloma: A Clinicopathological, Immunohistochemical and BRAF V600E Study of Five New Cases, with Literature Review. Head Neck Pathol. 2022;16:407-415.
Effendi RMRA, Rizqandaru T, Yuliasari R, et al. Successful Treatment of Non-Langerhans Cell Histiocytosis With Topical Rapamycin in Two Pediatric Cases. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:1575-1582.
Uehara Y, Wada YS, Iwasaki Y, et al. Neonatal systemic juvenile Xanthogranuloma with Hydrops diagnosed by Purpura skin biopsy: a case report and literature review. BMC Pediatr. 2021;21:161.
Maejima A, Okuno K, Miyaishi M, et al. Deep juvenile xanthogranuloma invading the left tensor fasciae latae muscle: a case report and a literature review. J Clin Exp Hematop. 2024;64:323-327.
Daeniker M, Baleydier F, Rock NM, et al. Bile Duct Targeting or Preservation: Contrasting Liver Histology in Langerhans Cell Histiocytosis and Disseminated Juvenile Xanthogranuloma. Pediatr Dev Pathol. 2026;29:38-50.
Maldonado A, Munoz R, Alarcon N, et al. Congenital Juvenile Xanthogranuloma in the Perioral Region: A Case Image. Head Neck Pathol. 2024;18:35.
