نوروفیبروماتوز نوع 1 (NF1) که بیماری فون رکلینگهاوزن نیز نامیده میشود، یک بیماری فاکوماتوز ارثی با وراثت اتوزومال غالب است. مشخصه اصلی آن نوروفیبرومهای متعدد پوستی و عصبی و لکههای رنگدانهای خاص (لکههای کافهاو له) است و تظاهرات متنوعی از جمله ضایعات استخوانی و چشمی دارد.
ژن مسئول NF1 در موقعیت 17q11.2 قرار دارد و نوروفیبرومین، یک پروتئین سرکوبگر تومور را کد میکند. NF1 و نوروفیبروماتوز نوع 2 (NF2) بیماریهای کاملاً متفاوتی هستند؛ NF2 با تومورهای دوطرفه عصب شنوایی به دلیل ناهنجاری پروتئین Merlin مشخص میشود.
فراوانی بروز ۱ نفر در ۳۰۰۰ نفر است و نفوذ تقریباً ۱۰۰٪ است، اما فنوتیپ حتی در داخل خانواده نیز متنوع است. حدود ۵۰٪ موارد ناشی از جهشهای de novo هستند و مهم است که حتی در صورت عدم وجود سابقه خانوادگی نادیده گرفته نشوند.
عوارض چشمی شامل ندولهای لیش عنبیه، گلیوم عصب بینایی، گلوکوم و نوروفیبروم پلک و حدقه با فراوانی بالا ظاهر میشوند و با افزایش سن یافتهها افزایش مییابند، بنابراین معاینات منظم چشمپزشکی از دوران کودکی ضروری است.
NF1 با فراوانی ۱ نفر در ۳۰۰۰ نفر بروز میکند. شایعترین یافته چشمی ندولهای لیش عنبیه است که در بیش از ۹۰٪ بیماران NF1 ظاهر میشود. گلیوم عصب بینایی در حدود ۱۵٪ موارد همراه است. در مواردی که لکههای شیرقهوهای روی پلک وجود دارد، ۵۰٪ موارد گلوکوم همراه دارند.
ندولهای لیش عنبیه
همارتوما (ناهنجاری خوشخیم) سلولهای ملانین در استرومای عنبیه. در بیش از ۹۰٪ بیماران NF1 دیده میشود.
به صورت ندولهای کوچک، قهوهای روشن، با مرز مشخص و متعدد با میکروسکوپ اسلیت لمپ قابل مشاهده است.
وجود دو یا بیشتر از این ندولها ارزش تشخیصی بالایی دارد.
مستقیماً بر بینایی تأثیر نمیگذارد، اما یافتهای ضروری به عنوان یکی از معیارهای تشخیصی NIH است.
گلیوم مسیر بینایی (optic pathway glioma)
در حدود 15% موارد همراه است. اغلب آستروسیتوم با درجه پایین (WHO grade I) است.
اغلب بدون علامت است، اما در موارد پیشرفته، آتروفی عصب بینایی منجر به اختلال بینایی و میدان بینایی میشود.
احتمال نفوذ منتشر به کیاسمای بینایی نیز وجود دارد.
ارزیابی منظم با MRI و ارزیابی عملکرد بینایی ضروری است.
گلوکوم
در حدود 50% از مواردی که لکههای کافهاو له روی پلک دارند، با گلوکوم همراه است. در کودکان، باعث گاوچشمی (بزرگ شدن کره چشم) میشود.
اغلب یکطرفه است.
مکانیسم (چندعاملی):
گلوکوم در NF1 به عنوان «گلوکوم مرتبط با بیماریهای مادرزادی سیستمیک» طبقهبندی میشود1).
ضایعات پلک و حدقه
نوروفیبروم پلکسیفرم: ضخیم شدن و افتادگی پلک. میتواند باعث تنبلی چشم شود.
مننژیوم عصب بینایی، گلیوم عصب بینایی، نوروفیبروم داخل حدقه: باعث بیرونزدگی چشم میشوند.
تغییر شکل کاسه چشم و استخوانهای صورت: همراه با دیسپلازی استخوان اسفنوئید.
در نوع منتشر، نفوذ به بافت چربی کاسه چشم و عضلات خارج چشمی رخ میدهد.
ندولهای لیش (Lisch nodules) هامارتوم سلولهای ملانوسیت در استرومای عنبیه هستند و مستقیماً بر بینایی تأثیر نمیگذارند. با این حال، یافته مهمی برای تشخیص NF1 است و وجود دو یا تعداد بیشتری از آنها ارزش تشخیصی بالایی دارد. این یافته یکی از هفت معیار تشخیصی NIH است و تأیید آن با معاینه با لامپ شکافی (slit lamp) اهمیت دارد.
ژن مسئول NF1 یک ژن بزرگ (بیش از 60 اگزون) واقع در 17q11.2 است که نوروفیبرومین را کد میکند. نوروفیبرومین به عنوان پروتئین فعالکننده GTPase Ras (RasGAP) عمل میکند و محصول یک ژن سرکوبگر تومور است که سیگنالهای تکثیر سلولی را مهار میکند.
جهش NF1 → از دست دادن عملکرد نوروفیبرومین → تجمع Ras-GTP (شکل فعال) → فعالسازی پایدار مسیر سیگنالینگ Ras-MAPK → تکثیر هامارتوم در سیستم عصبی، پوست و استخوان، یک مسیر پاتوفیزیولوژیک ثابت شده است.
| معیار تشخیصی | معیار |
|---|---|
| ۱. لکههای کافهاو له | قبل از بلوغ: ≥۵ میلیمتر × ۶ عدد یا بیشتر / بعد از بلوغ: ≥۱۵ میلیمتر × ۶ عدد یا بیشتر |
| ۲. نوروفیبروم | دو یا بیشتر نوروفیبروم، یا یک یا بیشتر نوروفیبروم پلکسیفرم |
| 3. ککمک زیربغل و کشاله ران | تجمع لکههای رنگدانهای شبیه ککمک |
| 4. گلیوم عصب بینایی | گلیوم مسیر بینایی |
| 5. گرههای لیش | دو یا چند گره عنبیه |
| 6. ضایعات استخوانی مشخصه | دیسپلازی پروانهای شکل، نازک شدن استخوانهای بلند و غیره |
| 7. وجود NF1 در خویشاوند درجه یک | هر یک از والدین، خواهر و برادر، یا فرزند |
| وضعیت | دفعات پیگیری |
|---|---|
| فقط ندولهای لیش | معاینه چشم پزشکی سالانه یک بار |
| همراه با گلیوم عصب بینایی | معاینه چشم پزشکی منظم هر ۳ ماه یکبار |
تشخیص NF1 با داشتن حداقل ۲ مورد از ۷ معیار تشخیصی NIH (لکههای کافهاو له، نوروفیبروم، ککمک زیر بغل یا کشاله ران، گلیوم عصب بینایی، گرههای لیش، ضایعات استخوانی، سابقه خانوادگی) انجام میشود. چشمپزشکان نقش مهمی در ارزیابی دو معیار گرههای لیش (معیار ۵) و گلیوم عصب بینایی (معیار ۴) دارند.
گلوکوم مرتبط با NF1 به عنوان «گلوکوم مرتبط با بیماریهای سیستمیک مادرزادی» طبقهبندی میشود1).
گلوکوم مرتبط با NF1 به دلیل مکانیسمهای ترکیبی دیسژنزی زاویه، نفوذ نوروفیبروم به زاویه و ضخیم شدن جسم مژگانی و مشیمیه ایجاد میشود. گونیوتومی و ترابکولوتومی معمولی معمولاً کاهش کافی فشار داخل چشم را ایجاد نمیکنند و اغلب جراحی شنت لوله انتخاب میشود. با این حال، در برخی موارد به دلیل ضایعات داخل اوربیت، دسترسی جراحی دشوار است و پیشآگهی بینایی به طور کلی ضعیف است.
ژن NF1 یک ژن بزرگ با بیش از 60 اگزون است که در 17q11.2 قرار دارد و محصول آن، نوروفیبرومین، به عنوان پروتئین فعالکننده Ras-GTPase (RasGAP) عمل میکند. به طور طبیعی، Ras-GTP را به Ras-GDP تبدیل کرده و سیگنالهای تکثیر سلولی را مهار میکند، اما با جهش NF1 و از دست دادن عملکرد نوروفیبرومین، Ras-GTP به طور مزمن تجمع یافته و مسیر MAPK (MEK-ERK) بیش از حد فعال میشود. این امر منجر به رشد هامارتوم در سیستم عصبی، پوست و استخوان میشود.
ندولهای لیش: ملانوسیتهای استرومای عنبیه به دلیل افزایش سیگنال Ras ناشی از جهش NF1 بیش از حد تکثیر شده و هامارتوم تشکیل میدهند.
گلیوم عصب بینایی: NF1 در کنترل تکثیر سلولهای گلیال (به ویژه آستروسیتها) نقش دارد. از دست دادن عملکرد NF1 منجر به تکثیر سلولهای گلیال و تشکیل آستروسیتوم با درجه پایین (پیلوسیتیک آستروسیتوم؛ WHO grade I) میشود. نفوذ منتشر از عصب بینایی به کیاسم بینایی نیز ممکن است رخ دهد.
طبقهبندی پاتولوژیک نوروفیبروم:
مکانیسم ترکیبی گلوکوم:
پیشآگهی حیاتی خوب است. با این حال، این یک بیماری پیشرونده است که یافتهها با افزایش سن بیشتر میشوند و مدیریت گلیوم عصب بینایی و مدیریت گلوکوم پیشآگهی بینایی را تعیین میکنند.
یک داروی هدفمند مولکولی که MEK1/2 را در مسیر Ras-MAPK هدف قرار میدهد و در سال ۲۰۲۰ توسط FDA برای نوروفیبرومهای پلکسیفرم غیرقابل جراحی در کودکان بالای ۲ سال تأیید شد. اثربخشی آن برای گلیومای بینایی مرتبط با NF1 نیز در حال بررسی است.
در سال ۲۰۲۱، کمیته بینالمللی معیارهای تشخیصی NF1 معیارهای NIH را تجدید نظر کرد و آزمایش ژنتیکی (شناسایی جهش NF1) به معیارهای تشخیصی اضافه شد. همچنین ناهنجاری مشیمیه (همارتوم مشیمیه مشخص که با تصویربرداری مادون قرمز نزدیک تشخیص داده میشود) به عنوان یک معیار تشخیصی جدید اضافه شد که اهمیت معاینه چشم را بیشتر میکند.
ارتباط بین جهش NF1 و گلوکوم دوران کودکی از نظر ژنتیکی تأیید شده است و گزارش شده است که 50% موارد گلوکوم دوران کودکی با جهش NF1 یک طرفه هستند2). روشن شدن مکانیسم ایجاد گلوکوم و توسعه رویکردهای درمانی جدید چالشهای آینده هستند.
