โรคนิวโรไฟโบรมาทิซิสชนิดที่ 1 (NF1) หรือที่เรียกว่าโรคฟอน เรคลิงเฮาเซน เป็นโรคเนื้องอกผิวหนังที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมเด่น มีลักษณะเด่นคือเนื้องอกเส้นประสาทหลายตำแหน่งที่ผิวหนังและเส้นประสาท ร่วมกับจุดสีที่จำเพาะ (จุดคาเฟโอเลต์) และแสดงอาการต่างๆ มากมายรวมถึงรอยโรคที่กระดูกและตา
ยีนที่ก่อโรค NF1 อยู่ที่ตำแหน่ง 17q11.2 และเข้ารหัสโปรตีนนิวโรไฟโบรมินซึ่งเป็นโปรตีนยับยั้งเนื้องอก NF1 แตกต่างอย่างสิ้นเชิงจากนิวโรไฟโบรมาทิซิสชนิดที่ 2 (NF2) ซึ่งมีลักษณะเด่นคือเนื้องอกเส้นประสาทหูคู่เนื่องจากความผิดปกติของโปรตีนเมอร์ลิน
อุบัติการณ์คือ 1 ใน 3,000 คน การแทรกซึมเกือบ 100% แต่ฟีโนไทป์มีความหลากหลายแม้ในครอบครัวเดียวกัน ประมาณ 50% เกิดจากการกลายพันธุ์ใหม่ สิ่งสำคัญคือไม่ควรมองข้ามแม้ไม่มีประวัติครอบครัว
ภาวะแทรกซ้อนทางตาที่พบบ่อย ได้แก่ ก้อน Lisch ที่ม่านตา เนื้องอกแก้วนำแสง ต้อหิน และเนื้องอกเส้นประสาทที่เปลือกตาและเบ้าตา ซึ่งเพิ่มขึ้นตามอายุ จึงจำเป็นต้องตรวจตาอย่างสม่ำเสมอตั้งแต่วัยเด็ก
ก้อนลิชที่ม่านตา
เนื้องอกชนิดแฮมาร์โทมาของเซลล์เมลานินในสโตรมาของม่านตา พบในผู้ป่วย NF1 มากกว่า 90%
สามารถมองเห็นได้ด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีดเป็นก้อนเล็กๆ หลายก้อน สีน้ำตาลอ่อน ขอบเขตชัดเจน
การพบตั้งแต่ 2 ก้อนขึ้นไปมีค่าทางการวินิจฉัยสูง
ไม่ส่งผลโดยตรงต่อการมองเห็น แต่เป็นสิ่งที่จำเป็นในการวินิจฉัยตามเกณฑ์ของ NIH
เนื้องอกไกลโอมาของเส้นทางประสาทตา (optic pathway glioma)
พบร่วมในประมาณ 15% ของผู้ป่วย ส่วนใหญ่เป็นแอสโตรไซโตมาชนิดต่ำ (WHO grade I)
มักไม่มีอาการ แต่ในรายที่ลุกลามอาจทำให้เส้นประสาทตาฝ่อ → การมองเห็นและลานสายตาผิดปกติ
อาจมีการแทรกซึมแบบกระจายไปยังออปติกไคแอสมาด้วย
จำเป็นต้องตรวจ MRI และประเมินการทำงานของสายตาเป็นระยะ
ต้อหิน
พบในประมาณ 50% ของผู้ป่วยที่มีรอยด่างสีน้ำนมกาแฟที่เปลือกตา ในเด็กทำให้เกิดตาวัว (ลูกตาโต)
มักเป็นข้างเดียว
กลไก (หลายปัจจัย):
โรคต้อหินที่เกี่ยวข้องกับ NF1 จัดเป็น “ต้อหินที่เกี่ยวข้องกับโรคทางระบบแต่กำเนิด” 1).
รอยโรคที่เปลือกตาและเบ้าตา
นิวโรไฟโบรมาชนิดเพล็กซิฟอร์ม: เปลือกตาหนาขึ้นและตก เกิดภาวะตาขี้เกียจ
เมนินจิโอมาของเส้นประสาทตา ไกลโอมาของเส้นประสาทตา นิวโรไฟโบรมาภายในเบ้าตา: ทำให้เกิดตาโปน
ความผิดปกติของเบ้าตาและกระดูกใบหน้า: เกี่ยวข้องกับภาวะกระดูกสฟีนอยด์เจริญผิดปกติ
ในชนิดแพร่กระจาย จะเกิดการแทรกซึมเข้าไปในเนื้อเยื่อไขมันเบ้าตาและกล้ามเนื้อนอกลูกตา
ก้อน Lisch เป็น hamartoma ของเซลล์เมลานินในสโตรมาของม่านตา และไม่มีผลโดยตรงต่อการมองเห็น อย่างไรก็ตาม เป็นสิ่งที่พบได้สำคัญในการวินิจฉัย NF1 และการมีก้อนตั้งแต่สองก้อนขึ้นไปมีค่าทางการวินิจฉัยสูง เป็นหนึ่งในเจ็ดเกณฑ์การวินิจฉัยของ NIH และการยืนยันด้วยการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด (slit-lamp) มีความสำคัญ
ยีนที่เป็นสาเหตุ NF1 อยู่ที่ตำแหน่ง 17q11.2 เป็นยีนขนาดใหญ่ (มากกว่า 60 เอ็กซอน) ที่เข้ารหัสโปรตีนนิวโรไฟโบรมีน นิวโรไฟโบรมีนทำหน้าที่เป็นโปรตีนกระตุ้น Ras-GTPase (RasGAP) ยับยั้งสัญญาณการเพิ่มจำนวนเซลล์ และเป็นผลิตภัณฑ์ของยีนต้านเนื้องอก
การกลายพันธุ์ของ NF1 → การสูญเสียการทำงานของนิวโรไฟโบรมีน → การสะสมของ Ras-GTP (รูปแบบที่ทำงาน) → การกระตุ้นวิถีสัญญาณ Ras-MAPK อย่างต่อเนื่อง → การเพิ่มจำนวนของ hamartoma ในระบบประสาท ผิวหนัง และกระดูก
| รายการเกณฑ์การวินิจฉัย | เกณฑ์ |
|---|---|
| 1. จุดสีน้ำนมกาแฟ | ก่อนวัยเจริญพันธุ์: ≥5 มม. × 6 จุดขึ้นไป / หลังวัยเจริญพันธุ์: ≥15 มม. × 6 จุดขึ้นไป |
| 2. เนื้องอกเส้นประสาท | มีเนื้องอกเส้นประสาท 2 ชิ้นขึ้นไป หรือเนื้องอกเส้นประสาทแบบช่องท้อง 1 ชิ้นขึ้นไป |
| 3. กระที่รักแร้และขาหนีบ | กลุ่มจุดสีคล้ายกระ |
| 4. เนื้องอกเกลียของเส้นประสาทตา | เนื้องอกเกลียตามทางเดินประสาทตา |
| 5. ก้อนลิช | ก้อนที่ม่านตาตั้งแต่ 2 ก้อนขึ้นไป |
| 6. รอยโรคกระดูกที่มีลักษณะเฉพาะ | กระดูกสฟีนอยด์เจริญผิดปกติ, กระดูกยาวบางลง เป็นต้น |
| 7. มีญาติลำดับที่หนึ่งเป็น NF1 | พ่อแม่ พี่น้อง หรือบุตรคนใดคนหนึ่ง |
| ภาวะ | ความถี่ในการติดตามผล |
|---|---|
| มีเพียงก้อนลิช | ตรวจตาเป็นประจำปีละครั้ง |
| เนื้องอกเส้นประสาทตาร่วมด้วย | ตรวจตาเป็นประจำทุก 3 เดือน |
การวินิจฉัยทำได้เมื่อมีเกณฑ์อย่างน้อย 2 ใน 7 ข้อของ NIH (รอยด่าง café-au-lait, neurofibroma, กระที่รักแร้หรือขาหนีบ, เนื้องอกเส้นประสาทตา, Lisch nodule, รอยโรคกระดูก, ประวัติครอบครัว) จักษุแพทย์มีบทบาทสำคัญในการประเมินสองเกณฑ์คือ Lisch nodule (เกณฑ์ที่ 5) และเนื้องอกเส้นประสาทตา (เกณฑ์ที่ 4)
โรคต้อหินที่เกี่ยวข้องกับ NF1 จัดอยู่ในกลุ่ม “ต้อหินที่เกี่ยวข้องกับโรค congenital ทางระบบ”1)
โรคต้อหินที่เกี่ยวข้องกับ NF1 เกิดจากกลไกที่ซับซ้อนซึ่งรวมถึงความผิดปกติของมุมลูกตา การแทรกซึมของมุมโดยเนื้องอกเส้นประสาท และความหนาของซิลิอารีบอดีและคอรอยด์ การผ่าตัดโกนิโอโตมีและทราเบคิวโลโตมีแบบทั่วไปมักไม่สามารถลดความดันลูกตาได้เพียงพอ จึงมักเลือกการผ่าตัดท่อระบาย อย่างไรก็ตาม บางกรณีอาจเข้าถึงการผ่าตัดได้ยากเนื่องจากรอยโรคในเบ้าตา และการพยากรณ์โรคทางสายตาโดยทั่วไปไม่ดี
ยีน NF1 เป็นยีนขนาดใหญ่ที่อยู่บน 17q11.2 มีมากกว่า 60 เอ็กซอน และผลิตภัณฑ์ของมันคือนิวโรไฟโบรมินทำหน้าที่เป็นโปรตีนกระตุ้น Ras-GTPase (RasGAP) โดยปกติจะเปลี่ยน Ras-GTP เป็น Ras-GDP เพื่อยับยั้งสัญญาณการเพิ่มจำนวนเซลล์ แต่เมื่อนิวโรไฟโบรมินสูญเสียหน้าที่เนื่องจากการกลายพันธุ์ของ NF1 Ras-GTP จะสะสมอย่างต่อเนื่องและทำให้วิถี MAPK (MEK-ERK) ถูกกระตุ้นมากเกินไป ส่งผลให้เกิดการเติบโตของแฮมาร์โทมาในระบบประสาท ผิวหนัง และกระดูก
ก้อนลิช: การเพิ่มจำนวนมากเกินไปของเมลาโนไซต์ในสโตรมาของม่านตาเนื่องจากสัญญาณ Ras ที่เพิ่มขึ้นจากการกลายพันธุ์ของ NF1 ทำให้เกิดแฮมาร์โทมา
เนื้องอกเกลียของเส้นประสาทตา: NF1 เกี่ยวข้องกับการควบคุมการเพิ่มจำนวนของเซลล์เกลีย (โดยเฉพาะแอสโตรไซต์) การสูญเสียการทำงานของ NF1 ทำให้เซลล์เกลียเพิ่มจำนวนและเกิดแอสโตรไซโตมาชนิดต่ำ (pilocytic astrocytoma; WHO grade I) อาจมีการแทรกซึมแบบกระจายจากเส้นประสาทตาไปยังออปติกไคแอสมาด้วย
การจำแนกทางพยาธิวิทยาของนิวโรไฟโบรมา:
กลไกซับซ้อนของต้อหิน:
การพยากรณ์โรคในด้านอายุขัยดี อย่างไรก็ตาม เป็นโรคที่ดำเนินไปเรื่อยๆ โดยมีอาการแสดงเพิ่มขึ้นตามอายุ และการจัดการไกลโอมาของเส้นประสาทตาและต้อหินเป็นตัวกำหนดพยากรณ์โรคด้านการมองเห็น
ยาที่มุ่งเป้าระดับโมเลกุลซึ่งกำหนดเป้าหมาย MEK1/2 ในเส้นทาง Ras-MAPK ได้รับการอนุมัติจาก FDA ในปี 2020 (สำหรับเนื้องอกเส้นประสาทเพล็กซิฟอร์มที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ในเด็กอายุ ≥2 ปี) กำลังมีการศึกษาประสิทธิภาพต่อเนื้องอกแก้วนำแสงที่เกี่ยวข้องกับ NF1 ด้วย
ในปี 2021 คณะกรรมการเกณฑ์การวินิจฉัย NF นานาชาติได้ปรับปรุงเกณฑ์ของ NIH และเพิ่มการตรวจทางพันธุกรรม (การระบุการกลายพันธุ์ของ NF1) เข้าไปในเกณฑ์การวินิจฉัย นอกจากนี้ ความผิดปกติของคอรอยด์ (คอรอยด์ฮามาร์โทมาที่มีลักษณะเฉพาะซึ่งตรวจพบโดยการถ่ายภาพอินฟราเรดใกล้) ยังถูกเพิ่มเป็นรายการเกณฑ์การวินิจฉัยใหม่ ซึ่งยิ่งเพิ่มความสำคัญของการตรวจตา
ความสัมพันธ์ระหว่างการกลายพันธุ์ของ NF1 และโรคต้อหินในเด็กได้รับการยืนยันทางพันธุกรรม และมีรายงานว่าโรคต้อหินในเด็กที่มีการกลายพันธุ์ของ NF1 ร้อยละ 50 เป็นโรคตาข้างเดียว 2) การอธิบายกลไกการเกิดโรคต้อหินและการพัฒนาแนวทางการรักษาแบบใหม่เป็นความท้าทายในอนาคต
