Neurofibromatosis tipe 1 (NF1), juga disebut penyakit von Recklinghausen, adalah penyakit nevus herediter autosomal dominan. Ditandai dengan neurofibroma multipel pada kulit dan saraf serta bercak pigmen khas (café-au-lait spots), dan menunjukkan berbagai gejala termasuk lesi tulang dan mata.
Gen penyebab NF1 terletak pada 17q11.2 dan mengkode neurofibromin, protein penekan tumor. NF1 berbeda sama sekali dari neurofibromatosis tipe 2 (NF2), yang ditandai dengan schwannoma vestibular bilateral akibat kelainan protein Merlin.
Angka kejadian adalah 1 dari 3.000 orang, penetrasi hampir 100%, namun fenotip bervariasi bahkan dalam satu keluarga. Sekitar 50% kasus disebabkan oleh mutasi de novo, penting untuk tidak terlewatkan meskipun tidak ada riwayat keluarga.
Komplikasi okular yang sering muncul meliputi nodus Lisch iris, glioma optikum, glaukoma, dan neurofibroma palpebra serta orbita. Temuan ini meningkat seiring usia, sehingga diperlukan pemeriksaan mata rutin sejak masa kanak-kanak.
NF1 terjadi pada 1 dari 3.000 orang. Temuan okular paling umum adalah nodus Lisch iris, muncul pada lebih dari 90% pasien NF1. Glioma optikum menyertai sekitar 15% kasus. Pada kasus dengan bercak café-au-lait di kelopak mata, 50% mengalami glaukoma.
Nodul Lisch Iris
Hamartoma sel melanin di stroma iris. Muncul pada lebih dari 90% pasien NF1.
Dapat dilihat dengan slit lamp sebagai nodul kecil multipel berwarna cokelat muda, batas tegas.
Dua atau lebih nodul memiliki nilai diagnostik tinggi.
Tidak mempengaruhi penglihatan secara langsung, tetapi merupakan temuan penting sebagai salah satu kriteria diagnostik NIH.
Glioma jalur optik (optic pathway glioma)
Terjadi pada sekitar 15% kasus. Sebagian besar adalah astrositoma derajat rendah (WHO grade I).
Sering tanpa gejala, tetapi pada kasus lanjut dapat menyebabkan atrofi saraf optik → gangguan penglihatan dan lapang pandang.
Kemungkinan juga terjadi infiltrasi difus ke kiasma optikum.
Diperlukan MRI berkala dan evaluasi fungsi penglihatan.
Glaukoma
Terjadi pada sekitar 50% kasus dengan bercak café-au-lait di kelopak mata. Pada anak-anak, menyebabkan mata banteng (pembesaran bola mata).
Sering unilateral.
Mekanisme (multifaktorial):
Glaukoma terkait NF1 diklasifikasikan sebagai “glaukoma terkait penyakit sistemik kongenital” 1).
Lesi kelopak mata dan orbita
Neurofibroma pleksiformis: Penebalan dan ptosis kelopak mata. Menyebabkan ambliopia.
Meningioma optik, glioma optik, neurofibroma intraorbita: Menyebabkan proptosis.
Deformitas orbita dan tulang wajah: Terkait dengan displasia sfenoid.
Pada tipe difus, terjadi infiltrasi ke jaringan lemak orbita dan otot ekstraokular.
Nodul Lisch adalah hamartoma sel melanin di stroma iris dan tidak secara langsung memengaruhi penglihatan. Namun, ini merupakan temuan penting untuk diagnosis NF1, dan keberadaan dua atau lebih nodul memiliki nilai diagnostik tinggi. Ini adalah salah satu dari tujuh kriteria diagnostik NIH, dan konfirmasi dengan pemeriksaan slit-lamp sangat penting.
Gen penyebab NF1 terletak pada 17q11.2, merupakan gen besar (lebih dari 60 ekson) yang mengkode neurofibromin. Neurofibromin berfungsi sebagai protein pengaktif Ras-GTPase (RasGAP), menekan sinyal proliferasi sel dan merupakan produk gen penekan tumor.
Mutasi NF1 → kehilangan fungsi neurofibromin → akumulasi Ras-GTP (aktif) → aktivasi konstan jalur sinyal Ras-MAPK → proliferasi hamartoma di sistem saraf, kulit, dan tulang.
| Item kriteria diagnostik | Kriteria |
|---|---|
| 1. Bercak café-au-lait | Sebelum pubertas: ≥5 mm × 6 atau lebih / Setelah pubertas: ≥15 mm × 6 atau lebih |
| 2. Neurofibroma | 2 atau lebih neurofibroma, atau 1 atau lebih neurofibroma pleksiformis |
| 3. bintik-bintik di ketiak dan selangkangan | Kumpulan bintik pigmen seperti bintik telur burung |
| 4. glioma optik | glioma jalur optik |
| 5. nodul Lisch | Dua atau lebih nodul iris |
| 6. Lesi tulang yang khas | Displasia tulang sphenoid, penipisan tulang panjang, dll. |
| 7. Adanya kerabat tingkat pertama dengan NF1 | Salah satu dari orang tua, saudara kandung, atau anak |
| Kondisi | Frekuensi pemantauan |
|---|---|
| Nodus Lisch saja | Pemeriksaan mata rutin setahun sekali |
| Glioma optik yang menyertai | Pemeriksaan mata rutin setiap 3 bulan |
Diagnosis ditegakkan jika memenuhi 2 atau lebih dari 7 kriteria NIH (bintik café-au-lait, neurofibroma, freckling aksila/inguinal, glioma optik, nodul Lisch, lesi tulang, riwayat keluarga). Dokter mata berperan penting dalam menilai dua kriteria: nodul Lisch (kriteria 5) dan glioma optik (kriteria 4).
Glaukoma terkait NF1 diklasifikasikan sebagai “glaukoma terkait penyakit kongenital sistemik”1).
Glaukoma terkait NF1 timbul melalui mekanisme kompleks yang melibatkan disgenesis sudut, infiltrasi sudut oleh neurofibroma, dan penebalan badan siliaris dan koroid. Goniotomi dan trabekulotomi konvensional seringkali tidak memberikan penurunan tekanan intraokular yang memadai, sehingga operasi pirau tuba sering dipilih. Namun, beberapa kasus sulit didekati secara bedah karena lesi intraorbital, dan prognosis penglihatan umumnya buruk.
Gen NF1 adalah gen besar yang terletak di 17q11.2 dengan lebih dari 60 ekson, dan produknya, neurofibromin, berfungsi sebagai protein pengaktif Ras-GTPase (RasGAP). Dalam keadaan normal, ia mengubah Ras-GTP menjadi Ras-GDP untuk menekan sinyal proliferasi sel, tetapi ketika neurofibromin kehilangan fungsi akibat mutasi NF1, Ras-GTP terakumulasi secara konstan dan menyebabkan hiperaktivasi jalur MAPK (MEK-ERK). Hal ini mengakibatkan pertumbuhan hamartoma pada sistem saraf, kulit, dan tulang.
Nodul Lisch: Proliferasi berlebihan melanosit di stroma iris akibat peningkatan sinyal Ras karena mutasi NF1, membentuk hamartoma.
Glioma optik: NF1 terlibat dalam pengendalian proliferasi sel glial (terutama astrosit). Kehilangan fungsi NF1 menyebabkan proliferasi sel glial dan pembentukan astrositoma derajat rendah (pilocytic astrocytoma; WHO grade I). Infiltrasi difus dari saraf optik ke kiasma optikum dapat terjadi.
Klasifikasi patologis neurofibroma:
Mekanisme kompleks glaukoma:
Prognosis hidup baik. Namun, penyakit ini progresif dengan temuan yang meningkat seiring usia, dan manajemen glioma optik serta glaukoma menentukan prognosis penglihatan.
Obat target molekuler yang menargetkan MEK1/2 di jalur Ras-MAPK, disetujui FDA pada tahun 2020 (untuk neurofibroma pleksiformis yang tidak dapat dioperasi pada anak usia ≥2 tahun). Efektivitasnya terhadap glioma optik terkait NF1 juga sedang diteliti.
Pada tahun 2021, Komite Kriteria Diagnosis NF Internasional merevisi kriteria NIH, dan menambahkan tes genetik (identifikasi mutasi NF1) ke dalam kriteria diagnosis. Selain itu, kelainan koroid (hamartoma koroid khas yang terdeteksi dengan fotografi inframerah dekat) juga ditambahkan sebagai item kriteria diagnosis baru, semakin meningkatkan pentingnya pemeriksaan mata.
Hubungan antara mutasi NF1 dan glaukoma pediatrik telah dikonfirmasi secara genetik, dan dilaporkan bahwa 50% glaukoma pediatrik dengan mutasi NF1 bersifat unilateral 2). Penjelasan mekanisme patogenesis glaukoma dan pengembangan pendekatan terapi baru merupakan tantangan di masa depan.
