Neurofibromatosis tipe 1 (NF1) juga disebut penyakit von Recklinghausen. Ditandai dengan neurofibroma multipel pada kulit dan saraf serta bercak pigmen khas (café-au-lait), dan menunjukkan berbagai gejala termasuk lesi tulang dan mata; merupakan penyakit herediter dominan autosomal (phakomatosis). Gen penyebab NF1 terletak pada 17q11.2 dan mengkode neurofibromin, protein penekan tumor.
Neurofibromatosis tipe 1 (NF1) adalah salah satu penyakit yang diklasifikasikan sebagai phakomatosis, yang menyerang kulit, sistem saraf, dan mata secara bersamaan. NF1 dan NF2 telah terbukti merupakan penyakit yang sama sekali berbeda dan tidak boleh disamakan.
Komplikasi okular yang sering muncul meliputi nodul Lisch iris, glioma optik, glaukoma, dan neurofibroma pada kelopak mata serta orbita. Khususnya, nodul Lisch ditemukan pada lebih dari 90% pasien NF1 dan merupakan salah satu kriteria diagnostik NIH, sehingga dokter mata memegang peranan penting dalam diagnosis pasti NF1. Penyakit ini bersifat progresif dengan temuan yang meningkat seiring bertambahnya usia, sehingga manajemen oftalmologi berkelanjutan sejak masa kanak-kanak sangat penting.
NF1 terjadi pada 1 dari 3000 orang. Temuan okular yang paling umum adalah nodul Lisch iris, yang muncul pada lebih dari 90% pasien NF1. Glioma optik menyertai sekitar 15% kasus, dan pada pasien dengan bercak café-au-lait di kelopak mata, sekitar 50% mengalami glaukoma.
Gejala subjektif yang terkait dengan komplikasi okular NF1 bervariasi tergantung pada jenis lesi yang menyertainya.
Nodul Lisch iris
Definisi: Hamartoma sel melanosit di stroma iris.
Karakteristik: Nodul kecil multipel berwarna cokelat muda, batas tegas. Dilihat dengan slit lamp.
Frekuensi dan Signifikansi: Muncul pada lebih dari 90% kasus NF1. Jika terdapat dua atau lebih, memenuhi satu kriteria diagnostik NIH. Tidak mempengaruhi penglihatan secara langsung.
Glioma Optik
Frekuensi: Terjadi pada sekitar 15% kasus NF1 (glioma jalur optik).
Perjalanan: Sebagian besar tanpa gejala. Pada kasus progresif, menyebabkan atrofi saraf optik → gangguan penglihatan dan lapang pandang. Dapat menginfiltrasi kiasma optikum.
Patologi: Astrositoma derajat rendah (pilocytic astrocytoma; WHO grade I).
Glaukoma
Frekuensi: Terjadi pada 50% kasus dengan bercak café-au-lait di kelopak mata. Pada anak-anak, menyebabkan buftalmus. Sering unilateral.
Mekanisme: Disgenesis sudut, penutupan sudut akibat penebalan badan siliaris dan koroid, infiltrasi neurofibroma ke sudut, kelainan struktur sudut terkait eversi uvea.
Klasifikasi: Dalam Pedoman Penanganan Glaukoma (Edisi ke-5) diklasifikasikan sebagai “glaukoma terkait penyakit sistemik kongenital”1).
Lesi Kelopak Mata dan Orbita
Neurofibroma pleksiformis kelopak mata: Menyebabkan ptosis mekanis. Dapat mengubah bentuk kelopak mata menjadi seperti “kantong”.
Tumor orbita: Meningioma saraf optik, glioma optik, neurofibroma intraorbital → proptosis. Tipe difus menginfiltrasi lemak orbita dan otot ekstraokular.
Deformitas wajah: Dapat disertai deformitas tulang orbita dan wajah (misalnya displasia sfenoid).
Nodul Lisch adalah hamartoma sel melanin di stroma iris dan tidak secara langsung mempengaruhi penglihatan. Namun, nodul ini merupakan temuan penting untuk diagnosis NF1; keberadaan dua atau lebih nodul memenuhi salah satu kriteria diagnostik NIH (butir ke-5).
NF1 adalah penyakit genetik dengan pola pewarisan autosomal dominan (AD). Gen penyebabnya adalah gen NF1 (17q11.2), sebuah gen besar yang terdiri dari lebih dari 60 ekson. Gen NF1 mengkode neurofibromin, yang berfungsi sebagai protein pengaktif GTPase Ras (RasGAP), suatu produk gen penekan tumor yang menghambat sinyal proliferasi sel.
Ketika fungsi neurofibromin hilang akibat mutasi NF1, jalur Ras-MAPK menjadi teraktivasi secara konstitutif. Akibatnya, terjadi pertumbuhan hamartoma pada sistem saraf, kulit, dan tulang.
Karakteristik genetik:
Faktor risiko komplikasi mata:
Diagnosis NF1 dilakukan berdasarkan kriteria diagnostik NIH (≥2 dari 7 kriteria). Dokter mata memiliki peran penting dalam mengevaluasi dua kriteria: nodul Lisch (kriteria 5) dan glioma optik (kriteria 4).
Berikut adalah tujuh kriteria diagnostik NIH:
| Kriteria | Definisi |
|---|---|
| 1. Bercak café-au-lait | Sebelum pubertas: ≥6 bercak dengan diameter maksimal ≥5 mm / Setelah pubertas: ≥6 bercak dengan diameter maksimal ≥15 mm |
| 2. Neurofibroma | ≥2 neurofibroma, atau ≥1 neurofibroma pleksiformis |
| 3. Freckling aksila/inguinal | Bercak pigmen seperti bintik di ketiak atau selangkangan (penebalan kulit seperti kulit gajah) |
| 4. Glioma optik | Glioma jalur optik |
| 5. Nodul Lisch | ≥2 nodul iris |
| 6. Kelainan tulang | Displasia tulang sfenoid, penipisan tulang panjang, dll. |
| 7. Riwayat Keluarga | NF1 pada kerabat derajat pertama (orang tua, saudara kandung, anak) |
| Status Lesi | Frekuensi Pemantauan |
|---|---|
| Hanya nodul Lisch (tanpa glioma optik) | Pemeriksaan mata rutin setahun sekali |
| Kasus dengan glioma saraf optik | Pemeriksaan rutin setiap 3 bulan |
Diagnosis ditegakkan jika memenuhi dua atau lebih dari tujuh kriteria NIH (bintik café-au-lait, neurofibroma, freckling aksila/inguinal, glioma saraf optik, nodul Lisch, lesi tulang, riwayat keluarga). Dokter mata bertanggung jawab mengevaluasi nodul Lisch (butir 5) dan glioma saraf optik (butir 4).
Glaukoma terkait NF1 terjadi melalui mekanisme kompleks yang melibatkan disgenesis sudut, infiltrasi sudut oleh neurofibroma, dan penebalan badan siliaris serta koroid, sehingga sulit diobati. Dalam Pedoman Praktik Klinis Glaukoma (Edisi ke-5), diklasifikasikan sebagai “glaukoma terkait penyakit kongenital sistemik” 1).
Rencana pengobatan glioma optik ditentukan berdasarkan adanya progresivitas dan gejala.
Glaukoma pada NF1 terjadi melalui mekanisme kompleks yang meliputi disgenesis sudut bilik mata depan, infiltrasi neurofibroma ke sudut, dan penebalan koroid dan badan siliar. Oleh karena itu, efektivitas operasi glaukoma anak biasa (goniotomi, trabekulotomi) rendah, dan pendekatan bedah dapat menjadi sulit karena lesi intraorbital.
Gen NF1 terletak pada 17q11.2, merupakan gen besar yang terdiri dari lebih dari 60 ekson. Neurofibromin yang dikode berfungsi sebagai protein pengaktif Ras-GTPase (RasGAP).
Nodul Lisch (hamartoma iris): Terjadi hiperaktivasi Ras akibat mutasi NF1 pada melanosit stroma iris, menyebabkan proliferasi berlebihan melanosit. Terakumulasi sebagai hamartoma di stroma iris, tetapi tidak mempengaruhi fungsi penglihatan.
Glioma saraf optik: NF1 terlibat dalam regulasi proliferasi sel glial (terutama astrosit) di saraf optik dan jalur optik. Kehilangan fungsi NF1 → hiperaktivasi Ras → astrositoma derajat rendah (pilocytic astrocytoma; WHO grade I). Perkembangan sering lambat, menunjukkan perilaku biologis khas tumor terkait NF1.
Klasifikasi patologis neurofibroma: Pada NF1, terjadi kehilangan heterozigositas (LOH) pada sel Schwann saraf perifer, menyebabkan pembentukan tumor. Secara morfologis diklasifikasikan menjadi tiga tipe.
Mekanisme kompleks glaukoma: Beberapa mekanisme terlibat dalam glaukoma pada NF1.
Bercak café-au-lait adalah lesi pigmen yang muncul pada awal kehidupan, terutama di batang tubuh, dan mencerminkan hiperaktivitas melanosit akibat mutasi gen NF1. Kriteria diagnosis adalah adanya 6 atau lebih bercak dengan diameter ≥5 mm sebelum pubertas, dan 6 atau lebih dengan diameter ≥15 mm setelah pubertas. Bintik-bintik seperti freckling di ketiak dan selangkangan, neurofibroma multipel, kelainan tulang seperti displasia sfenoid, serta temuan neurologis seperti epilepsi dan keterlambatan perkembangan mental juga terjadi sebagai manifestasi fenotipik yang beragam akibat aktivasi konstan jalur Ras-MAPK.
Selumetinib adalah obat target molekuler yang menghambat MEK1/2 di hilir jalur Ras-MAPK. FDA menyetujuinya pada tahun 2020 untuk neurofibroma pleksiformis yang tidak dapat dioperasi pada anak usia 2 tahun ke atas. Studi tentang efektivitasnya pada glioma optik terkait NF1 juga sedang berlangsung. Mengenai persetujuan dan cakupan asuransi di Jepang, perlu dipantau perkembangan terbaru.
Pada tahun 2021, Komite Kriteria Diagnosis NF1 Internasional merevisi kriteria NIH. Perubahan utama termasuk penambahan tes genetik (identifikasi mutasi NF1) ke dalam kriteria diagnosis, dan penambahan kelainan koroid (choroidal abnormalities) yang terdeteksi dengan fotografi inframerah dekat sebagai item diagnosis baru.
Studi genetik telah mengkonfirmasi hubungan antara mutasi NF1 dan glaukoma pada anak. Dilaporkan bahwa sekitar 50% glaukoma anak dengan mutasi NF1 bersifat unilateral 2). NF1 telah diidentifikasi sebagai bagian dari profil genetik “glaukoma terkait penyakit kongenital sistemik” dan menjadi target penting dalam diagnosis molekuler glaukoma anak dan onset dini 2).
