Die Neurofibromatose Typ 1 (NF1), auch als Morbus von Recklinghausen bekannt, ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung (Phakomatose), die durch multiple Neurofibrome der Haut und Nerven, charakteristische Pigmentflecken (Café-au-lait-Flecken) sowie verschiedene Knochen- und Augenmanifestationen gekennzeichnet ist. Das verantwortliche Gen NF1 befindet sich auf 17q11.2 und kodiert für Neurofibromin, ein Tumorsuppressorprotein.
NF1 ist eine der Erkrankungen, die zu den Phakomatosen zählen und gleichzeitig Haut, Nervensystem und Augen betreffen. Es hat sich gezeigt, dass NF1 und NF2 völlig unterschiedliche Erkrankungen sind und nicht verwechselt werden dürfen.
Zu den Augenkomplikationen gehören Iris-Lisch-Knötchen, Optikusgliom, Glaukom sowie Neurofibrome der Augenlider und der Orbita, die häufig auftreten. Insbesondere Lisch-Knötchen treten bei über 90 % der NF1-Patienten auf und sind eines der NIH-Diagnosekriterien. Daher spielt der Augenarzt eine wichtige Rolle bei der definitiven Diagnose der NF1. Es handelt sich um eine fortschreitende Erkrankung, deren Befunde mit dem Alter zunehmen, und eine kontinuierliche augenärztliche Betreuung ab der Kindheit ist unerlässlich.
NF1 tritt mit einer Häufigkeit von 1 zu 3.000 auf. Der häufigste Augenfundus ist das Iris-Lisch-Knötchen, das bei über 90 % der NF1-Patienten vorkommt. Ein Optikusgliom tritt bei etwa 15 % der Fälle auf, und bei Patienten mit Café-au-lait-Flecken am Augenlid tritt in etwa 50 % der Fälle ein Glaukom auf.
Die subjektiven Symptome im Zusammenhang mit Augenkomplikationen der NF1 variieren je nach Art der begleitenden Läsion.
Iris-Lisch-Knötchen
Definition : Melanozyten-Hamartom des Irisstromas.
Merkmale : hellbraune, scharf begrenzte, multiple kleine Knötchen. Sichtbar im Spaltlampenmikroskop.
Häufigkeit und Bedeutung : Tritt bei über 90 % der NF1-Patienten auf. Bei Vorliegen von zwei oder mehr wird ein NIH-Diagnosekriterium erfüllt. Hat keinen direkten Einfluss auf das Sehvermögen.
Optikusgliom
Häufigkeit : Tritt bei etwa 15 % der NF1-Patienten auf (Gliom der Sehbahn).
Verlauf : Meist asymptomatisch. In fortschreitenden Fällen kann eine Optikusatrophie zu Sehstörungen und Gesichtsfeldausfällen führen. Eine Infiltration des Chiasmas ist möglich.
Pathologie : Niedriggradiges pilozytisches Astrozytom (WHO-Grad I).
Glaukom
Häufigkeit : Tritt bei 50 % der Fälle mit Café-au-lait-Flecken am Augenlid auf. Bei Kindern Ursache für Buphthalmus. Oft einseitig.
Entstehungsmechanismus : Kammerwinkeldysgenesie, Kammerwinkelverschluss durch Verdickung des Ziliarkörpers und der Aderhaut, Infiltration des Kammerwinkels durch Neurofibrome, Kammerwinkelanomalien im Zusammenhang mit uvealem Ektropion.
Klassifikation : In der Leitlinie zum Glaukom (5. Auflage) wird es als „Glaukom im Zusammenhang mit angeborenen systemischen Erkrankungen“ eingeordnet1).
Lid- und Orbitalläsionen
Plexiformes Neurofibrom des Augenlids : Verursacht eine mechanische Ptosis. Kann das Lid „beutelförmig“ verformen.
Orbitaltumor : Optikusmeningeom, Optikusgliom, intraorbitales Neurofibrom → Exophthalmus. Der diffuse Typ infiltriert das Orbitalfett und die äußeren Augenmuskeln.
Gesichtsdeformität : Kann mit orbitalen und fazialen Knochendeformitäten (z. B. Keilbeindysplasie) einhergehen.
Lisch-Knötchen sind Melanozyten-Hamartome des Irisstromas und beeinträchtigen das Sehvermögen nicht direkt. Sie sind jedoch ein wichtiger Befund für die Diagnose der NF1: Das Vorhandensein von zwei oder mehr Knötchen erfüllt ein Kriterium (Punkt 5) der NIH-Diagnosekriterien.
NF1 ist eine Erbkrankheit mit autosomal-dominantem (AD) Erbgang. Das verantwortliche Gen ist das NF1-Gen (17q11.2), ein großes Gen mit über 60 Exons. Das NF1-Gen kodiert für Neurofibromin. Neurofibromin fungiert als Ras-GTPase-aktivierendes Protein (RasGAP) und ist ein Tumorsuppressorgenprodukt, das Zellproliferationssignale unterdrückt.
Wenn die Funktion von Neurofibromin durch eine NF1-Mutation verloren geht, wird der Ras-MAPK-Signalweg konstitutiv aktiviert. Infolgedessen kommt es zu Hamartom-Wucherungen im Nervensystem, der Haut und den Knochen.
Genetische Merkmale:
Risikofaktoren für Augenkomplikationen:
Die Diagnose der NF1 erfolgt anhand der NIH-Diagnosekriterien (mindestens 2 von 7 Kriterien). Der Augenarzt spielt eine wichtige Rolle bei der Beurteilung von zwei dieser Kriterien: Lisch-Knötchen (Kriterium 5) und Optikusgliom (Kriterium 4).
Die 7 Kriterien der NIH-Diagnosekriterien sind im Folgenden aufgeführt:
| Kriterium | Definition |
|---|---|
| 1. Café-au-lait-Flecken | Vor der Pubertät: ≥ 6 Flecken mit maximalem Durchmesser ≥ 5 mm / Nach der Pubertät: ≥ 6 Flecken mit maximalem Durchmesser ≥ 15 mm |
| 2. Neurofibrome | ≥ 2 Neurofibrome oder ≥ 1 plexiformes Neurofibrom |
| 3. Axilläre oder inguinale Freckling | Sommersprossenartige Pigmentflecken in den Achselhöhlen oder der Leiste (elefantenartige Hautverdickung) |
| 4. Optikusgliom | Gliom der Sehbahn |
| 5. Lisch-Knötchen | ≥ 2 Irisknötchen |
| 6. Knochenläsionen | Dysplasie des Keilbeinflügels, Verdünnung der Röhrenknochen usw. |
| 7. Familienanamnese | NF1 bei Verwandten ersten Grades (Eltern, Geschwister, Kinder) |
| Läsionszustand | Nachsorgehäufigkeit |
|---|---|
| Nur Lisch-Knötchen (kein Optikusgliom) | Regelmäßige augenärztliche Untersuchung einmal jährlich |
| Fälle mit Optikusgliom | Regelmäßige Untersuchung alle 3 Monate |
Die Diagnose wird gestellt, wenn mindestens 2 der 7 NIH-Kriterien (Café-au-lait-Flecken, Neurofibrome, axilläre/inguinale Freckling, Optikusgliom, Lisch-Knötchen, Knochenläsionen, Familienanamnese) erfüllt sind. Der Augenarzt bewertet zwei Kriterien: Lisch-Knötchen (Kriterium 5) und Optikusgliom (Kriterium 4).
Das mit NF1 assoziierte Glaukom entsteht durch eine Kombination aus Kammerwinkeldysgenesie, Infiltration des Kammerwinkels durch Neurofibrome sowie Ziliarkörper- und Aderhautverdickung, was die Behandlung erschwert. In der Glaukomleitlinie (5. Auflage) wird es als „Glaukom im Zusammenhang mit angeborenen systemischen Erkrankungen“ klassifiziert 1).
Die Behandlungsstrategie des Optikusglioms wird durch das Vorhandensein einer Progression und die Symptome bestimmt.
Das Glaukom bei NF1 entsteht durch komplexe Mechanismen: Kammerwinkeldysgenesie, Infiltration des Kammerwinkels durch Neurofibrome und Verdickung des Ziliarkörpers und der Aderhaut. Daher sind die üblichen pädiatrischen Glaukomoperationen (Goniotomie, Trabekulotomie) wenig wirksam, und der chirurgische Zugang kann aufgrund orbitaler Läsionen erschwert sein.
Das NF1-Gen befindet sich auf 17q11.2 und ist ein großes Gen mit über 60 Exons. Das kodierte Neurofibromin fungiert als Ras-GTPase-aktivierendes Protein (RasGAP).
Lisch-Knötchen (Iris-Hamartome): In den Melanozyten des Irisstromas führt die NF1-Mutation zu einer Überaktivierung von Ras, was eine übermäßige Proliferation der Melanozyten verursacht. Sie sammeln sich als Hamartome im Irisstroma an, beeinträchtigen jedoch die Sehfunktion nicht.
Optikusgliom: NF1 ist an der Kontrolle der Proliferation von Gliazellen (insbesondere Astrozyten) des Sehnervs und der Sehbahn beteiligt. NF1-Funktionsverlust → Ras-Überaktivierung → niedriggradiges Astrozytom (pilozytisches Astrozytom; WHO-Grad I). Das Fortschreiten ist oft langsam und zeigt ein für NF1-assoziierte Tumoren charakteristisches biologisches Verhalten.
Pathologische Klassifikation von Neurofibromen: Bei NF1 kommt es in den Schwann-Zellen peripherer Nerven zu einem Verlust der Heterozygotie (LOH) von NF1, was zur Tumorbildung führt. Morphologisch werden drei Typen unterschieden.
Multifaktorielle Mechanismen des Glaukoms: Das Glaukom bei NF1 umfasst mehrere Mechanismen.
Café-au-lait-Flecken sind pigmentierte Läsionen, die früh im Leben vor allem am Rumpf und an anderen Körperstellen auftreten und eine Überaktivität der Melanozyten aufgrund einer NF1-Genmutation widerspiegeln. Vor der Pubertät sind mindestens 6 Flecken mit einem maximalen Durchmesser von ≥5 mm und nach der Pubertät mindestens 6 Flecken mit einem maximalen Durchmesser von ≥15 mm diagnostische Kriterien. Axilläre und inguinale Sommersprossen (Freckling), multiple Neurofibrome, Knochenanomalien wie Keilbeindysplasie und neurologische Befunde wie Epilepsie und geistige Entwicklungsverzögerung sind ebenfalls vielfältige phänotypische Manifestationen, die auf eine konstitutive Aktivierung des Ras-MAPK-Signalwegs zurückzuführen sind.
Selumetinib, ein molekularer Wirkstoff, der MEK1/2 downstream des Ras-MAPK-Signalwegs angreift, wurde 2020 von der FDA für inoperable plexiforme Neurofibrome bei Patienten ab 2 Jahren zugelassen. Studien zur Wirksamkeit bei NF1-assoziierten Optikusgliomen laufen ebenfalls. In Japan muss der aktuelle Stand der Zulassung und Kostenerstattung überprüft werden.
Im Jahr 2021 überarbeitete das Internationale NF-Diagnosekriterien-Komitee die NIH-Kriterien. Zu den wichtigsten Änderungen gehören die Aufnahme von Gentests (Identifizierung einer NF1-Mutation) als Diagnosekriterium und die Aufnahme von choroidalen Anomalien, die mittels Nahinfrarot-Bildgebung nachgewiesen werden, als neues Diagnosekriterium.
Genetische Studien haben den Zusammenhang zwischen NF1-Mutationen und kindlichem Glaukom bestätigt. Berichten zufolge sind etwa 50 % der kindlichen Glaukome mit NF1-Mutation einseitig2). NF1 wurde als Teil des genetischen Profils von „Glaukomen im Zusammenhang mit angeborenen systemischen Erkrankungen“ identifiziert und ist ein wichtiges Ziel in der molekularen Diagnostik von kindlichem und früh beginnendem Glaukom2).
