신경섬유종증 1형(NF1)의 안과적 합병증

한눈에 보는 포인트

신경섬유종증 1형(NF1)은 NF1 유전자(17q11.2) 돌연변이에 의한 상염색체 우성 유전성 모반증(phakomatosis)으로, 3,000명 중 1명의 빈도로 발생합니다.
가장 흔한 안과 소견은 홍채 Lisch 결절(NF1 환자의 90% 이상)이며, 2개 이상 존재하면 진단적 가치가 높아 NIH 진단 기준의 한 항목을 충족합니다.
시신경교종(시로 경로 신경교종)은 약 15%에서 합병되며, 진행된 경우 시신경 위축으로 인해 시력 장애 및 시야 결손이 발생합니다.
눈꺼풀에 카페오레 반점이 있는 환자의 약 50%에서 녹내장이 합병되며, 소아에서는 소안구증(황소눈)의 원인이 됩니다.
NF1에 동반된 녹내장은 전방각 형성부전, 신경섬유종 침윤, 섬모체맥락막 비후의 복합 기전으로 인해 치료 저항성이 높으며, 일반적인 전방각 수술의 효과는 제한적입니다.
눈꺼풀 및 안와의 신경섬유종은 완전 절제가 어렵고 재발하기 쉬우며, 시력 예후는 안와 내 병변과 녹내장 관리에 달려 있습니다.
Lisch 결절만 있는 경우에도 연 1회, 시신경교종 합병증례는 3개월에 1회 정기적인 안과 검사가 필요합니다.

1. 신경섬유종증 1형(NF1)의 안 합병증

신경섬유종증 1형(NF1)은 폰 레클링하우젠병(von Recklinghausen disease)이라고도 불립니다. 피부 및 신경의 다발성 신경섬유종과 특징적인 색소반(카페오레 반점)을 주요 증상으로 하며, 골 병변, 안 병변 등 다양한 증후를 나타내는 상염색체 우성 유전 질환(모반증)입니다. 원인 유전자 NF1은 17q11.2에 위치하며, 종양 억제 단백질인 뉴로피브로민을 코딩합니다.

NF1은 모반증(phakomatosis)으로 분류되는 질환 중 하나로, 피부, 신경계, 눈을 동시에 침범합니다. NF1과 NF2는 완전히 다른 질환임이 밝혀졌으므로 혼동해서는 안 됩니다.

안과적 합병증으로 홍채 Lisch 결절, 시신경교종, 녹내장, 눈꺼풀 및 안와 신경섬유종이 높은 빈도로 나타납니다. 특히 Lisch 결절은 NF1 환자의 90% 이상에서 발견되며 NIH 진단 기준의 한 항목을 구성하므로, 안과 의사는 NF1의 확진에 중요한 역할을 합니다. 연령에 따라 소견이 증가하는 진행성 질환이며, 소아기부터 지속적인 안과 관리가 필수적입니다.

Q NF1의 안과적 합병증은 얼마나 자주 나타나나요?

NF1은 3,000명 중 1명의 빈도로 발생합니다. 가장 흔한 안과 소견은 홍채 Lisch 결절로, NF1 환자의 90% 이상에서 나타납니다. 시신경교종은 약 15%에서 동반되며, 눈꺼풀에 커피색 반점이 있는 경우 약 50%에서 녹내장이 동반됩니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

NF1의 안과적 합병증과 관련된 자각 증상은 동반된 병변의 종류에 따라 다릅니다.

시력 저하 및 시야 이상: 시신경교종 진행 시 발생합니다. 서서히 진행되는 경우가 많아 자각하기 어렵습니다.
눈꺼풀 처짐: 눈꺼풀의 총상 신경섬유종에 의한 기계적 처짐입니다. 소아에서는 약시의 원인이 됩니다.
안구 돌출: 시신경수막종, 시신경교종, 안와 내 신경섬유종에 의해 발생합니다.
소안구증: 녹내장 동반 시 안압 상승으로 인한 안구 확대가 발생합니다.

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

홍채 Lisch 결절

정의: 홍채 실질의 멜라닌 세포 과오종입니다.

특징: 담갈색, 경계가 뚜렷하고 다발성의 작은 결절입니다. 세극등 현미경으로 확인합니다.

빈도/의의: NF1의 90% 이상에서 나타남. 2개 이상 존재하면 NIH 진단 기준의 한 항목을 충족함. 시력에 직접 영향을 미치지 않음.

시신경교종

빈도: NF1의 약 15%에서 동반됨 (시신경로교종).

경과: 대부분 무증상. 진행 시 시신경 위축 → 시력 장애, 시야 결손 발생. 시교차 침윤 가능.

병리: 저등급 성상세포종 (모세포성 성상세포종; WHO grade I).

녹내장

빈도: 눈꺼풀에 카페오레 반점이 있는 증례의 50%에서 동반. 소아에서는 소안구증의 원인이 됨. 단안성 많음.

발병 기전: 전방각 형성 부전, 섬모체/맥락막 비후로 인한 전방각 폐쇄, 전방각으로의 신경섬유종 침윤, 포도막 외반에 따른 전방각 구조 이상.

분류: 녹내장 진료 가이드라인(제5판)에서는 ‘선천 전신 질환과 관련된 녹내장’으로 분류됨¹⁾.

눈꺼풀 및 안와 병변

눈꺼풀의 총상 신경섬유종: 기계적 안검하수 유발. 눈꺼풀을 ‘주머니 모양’으로 변형시킬 수 있음.

안와 종양: 시신경수막종, 시신경교종, 안와 내 신경섬유종 → 안구돌출. 미만형은 안와 지방, 외안근에 침윤.

안면 변형: 안와, 안면골 변형(나비뼈 이형성 등)을 동반할 수 있음.

기타 안 소견

안저 병변(빈도 낮음): 색소반, 과오종, 망막 변성.
각막 병변 및 수정체 병변 (드물게)

Q Lisch 결절이 시력에 영향을 미칩니까?

Lisch 결절은 홍채 실질의 멜라닌 세포 과오종으로 시력에 직접적인 영향을 미치지 않습니다. 그러나 NF1 진단에 중요한 소견이며, 2개 이상 존재하면 NIH 진단 기준의 한 항목(제5항)을 충족합니다.

3. 원인 및 위험 요인

NF1은 상염색체 우성 유전(AD) 형태를 취하는 유전성 질환입니다. 원인 유전자는 NF1 유전자(17q11.2)로, 60개 이상의 엑손으로 구성된 대형 유전자입니다. NF1 유전자는 neurofibromin을 코딩합니다. Neurofibromin은 Ras-GTPase 활성화 단백질(RasGAP)로 기능하며 세포 증식 신호를 억제하는 종양 억제 유전자 산물입니다.

NF1 돌연변이로 인해 neurofibromin 기능이 상실되면 Ras-MAPK 경로가 지속적으로 활성화됩니다. 그 결과 신경계, 피부, 뼈에서 과오종 증식이 발생합니다.

유전학적 특징:

새로운 돌연변이(de novo)가 약 50%를 차지합니다. 부모로부터의 유전과 새로운 돌연변이가 거의 반반이므로 가족력이 없는 환자에서도 발병합니다.
침투율은 거의 100%이지만 표현형(증상의 종류 및 중증도)은 가족 내에서도 다양합니다.
일차 친족에 NF1이 있는 경우 자녀에게 유전될 확률은 50%입니다.

안과적 합병증의 위험 요인:

눈꺼풀의 카페오레 반점: 녹내장 합병 위험이 약 50%로 높습니다. 눈꺼풀에 색소 반점이 있는 NF1 환자는 특히 녹내장 선별 검사가 중요합니다.
포도막 외반증: 각도 구조 이상으로 인해 녹내장이 발생하기 쉽습니다.
나비뼈 이형성증: 안와 변형 및 박동성 안구 돌출의 위험이 있습니다.

4. 진단 및 검사 방법

NF1의 진단은 NIH 진단 기준(7개 항목 중 2개 이상)에 따라 이루어집니다. 안과 의사는 이 중 Lisch 결절(5항)과 시신경교종(4항)의 두 항목 평가를 담당하는 중요한 역할을 합니다.

NIH 진단 기준의 7개 항목은 다음과 같습니다.

항목	기준
1. 카페오레 반점	사춘기 이전: 최대 직경 ≥5mm, 6개 이상 / 사춘기 이후: 최대 직경 ≥15mm, 6개 이상
2. 신경섬유종	2개 이상의 신경섬유종 또는 1개 이상의 총상 신경섬유종
3. 겨드랑이 또는 서혜부 주근깨	겨드랑이 또는 서혜부 부위의 주근깨 모양 색소반 (렌티고 유사)
4. 시신경교종	시신경로교종
5. Lisch 결절	2개 이상의 홍채 결절
6. 골 병변	접형골 이형성증, 긴뼈 피질 얇아짐 등
7. 가족력	일차 친족(부모, 형제자매, 자녀)이 NF1을 앓고 있음

안과 검사 내용

세극등 현미경 검사: 홍채를 주의 깊게 관찰하고 Lisch 결절의 개수와 분포를 기록합니다.
안저 검사: 시신경 유두의 형태(교종 유무, 위축)와 망막 병변을 평가합니다.
안압 측정: 녹내장 선별검사. 유아의 경우 전신 마취 하 측정을 고려합니다.
전방각경 검사: 전방각 형성부전 또는 신경섬유종 침윤 유무를 확인합니다. 녹내장이 의심되는 경우 필수입니다.
MRI(조영증강): 시신경교종 및 두개내 병변 평가. 조영증강 MRI가 표준입니다.
시야 검사: 시신경교종 동반 시 시야 장애를 평가합니다. 연령에 적합한 방법(자동시야계, 대면법)을 선택합니다.

추적 관찰 빈도

병변 상태	추적 관찰 빈도
Lisch 결절만 있음(시신경교종 없음)	매년 1회 정기 안과 검사
시신경교종 동반 환자	3개월마다 정기 검사

Q NF1 진단에 필요한 기준은 무엇인가?

NIH 진단 기준 7항목(카페오레 반점, 신경섬유종, 겨드랑이/서혜부 주근깨, 시신경교종, Lisch 결절, 골병변, 가족력) 중 2개 이상을 충족하면 진단됩니다. 안과 의사는 Lisch 결절(제5항)과 시신경교종(제4항)의 두 항목 평가를 담당합니다.

5. 표준 치료법

녹내장 치료

NF1에 동반된 녹내장은 전방각 형성부전, 신경섬유종의 전방각 침윤, 섬모체/맥락막 비후의 복합 기전으로 발생하므로 치료가 어렵습니다. 녹내장 진료 가이드라인(제5판)에서는 ‘선천 전신 질환 관련 녹내장’으로 분류됩니다¹⁾.

전방각절개술/섬유주절개술: 시행되지만 효과는 미미합니다.
튜브 션트 수술: 적응증이 되는 경우가 많지만, 안와 내 병변으로 인해 수술이 어려운 경우도 적지 않습니다.
약물 요법(보조적): 베타차단제 점안액(티몰롤 0.25~0.5%), 탄산탈수효소억제제 점안액(도르졸라미드 1%)을 보조적으로 사용합니다.
시로 및 안와 내에도 병변이 동반되는 경우가 많아 시력 예후는 좋지 않습니다.

눈꺼풀 및 안와 신경섬유종의 관리

경과 관찰 적응증: 전신 NF1 진단이 확정되었고, 시신경이나 안구운동신경 압박으로 인한 시력 저하나 복시가 없으면 경과 관찰로 충분합니다.
외과적 절제: 완전 절제는 불가능하고 재발이 흔합니다. 수술의 주된 목적은 감량 절제(debulking)입니다.
안검하수 대응: 총상 신경섬유종에 의한 기계적 안검하수에서는 외과적 교정을 고려합니다. 약시 예방을 위해 소아에서는 조기 개입을 고려합니다.

시신경교종의 관리

시신경교종의 치료 방침은 진행 여부와 증상에 따라 결정됩니다.

무증상, 진행 없음: 경과 관찰이 기본입니다. 정기적인 MRI와 시기능 평가(시력, 시야)로 진행을 모니터링합니다.
진행성 시력 장애가 있는 경우: 외과적 절제를 고려하지만, 시기능은 상실되고 수술 후 합병증이 많습니다.
시교차 침범이 있는 경우: 화학요법의 적응증이 됩니다. 카보플라틴과 빈크리스틴 병용 요법이 사용됩니다.

Q NF1의 녹내장은 왜 치료가 어려운가?

NF1의 녹내장은 전방각 형성 부전에 더해 신경섬유종의 전방각 침윤, 섬모체/맥락막 비후라는 복합적인 기전으로 발생합니다. 따라서 일반적인 소아 녹내장 수술(전방각 절개술, 섬유주 절개술)의 효과가 부족하고, 안와 내 병변으로 인해 수술 접근도 어려울 수 있습니다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

NF1 유전자와 뉴로피브로민

NF1 유전자는 17q11.2에 위치하며, 60개 이상의 엑손으로 구성된 대형 유전자입니다. 코딩하는 뉴로피브로민은 Ras-GTPase 활성화 단백질(RasGAP)로 기능합니다.

정상 기능: 활성형 Ras-GTP를 비활성형 Ras-GDP로 전환하여 세포 증식 신호를 억제합니다.
NF1 돌연변이 → 기능 상실: Ras-MAPK 경로가 지속적으로 활성화되어 세포 증식 및 분화 조절이 상실됩니다.
결과: 신경계, 피부, 뼈에서 과오종 증식이 발생합니다.

안과적 합병증의 발병 기전

Lisch 결절(홍채 과오종): 홍채 실질의 멜라닌 세포에서 NF1 돌연변이로 인한 Ras 과활성화가 발생하여 멜라닌 세포의 과도한 증식을 초래합니다. 과오종으로 홍채 실질에 축적되지만 시각 기능에는 영향을 미치지 않습니다.

시신경 교종: NF1은 시신경 및 시로의 신경교 세포(특히 성상세포)의 증식 조절에 관여합니다. NF1 기능 상실 → Ras 과활성화 → 저등급 성상세포종(모세포성 성상세포종; WHO grade I)이 발생합니다. 진행이 느린 경우가 많으며, NF1 관련 종양 특유의 생물학적 행동을 보입니다.

신경섬유종의 병리학적 분류: NF1에서는 말초 신경의 슈반 세포에서 NF1 이형접합성 소실(LOH)이 발생하여 종양 형성을 초래합니다. 형태학적으로 3가지 유형으로 분류됩니다.

총상형(plexiform): 말초 신경을 따라 퍼집니다. 폰 레클링하우젠병의 특징입니다.
미만형(diffuse): 지방 조직 및 근육 조직에 침윤합니다. 안와 지방 조직 및 외안근으로 퍼질 수 있습니다.
고립형(isolated): 국소 종괴를 형성합니다.

녹내장의 복합 기전: NF1에서의 녹내장은 여러 기전이 관여합니다.

전방각 발육 이상: 신경능선 세포 유래 조직의 형성 부전으로 전방각의 정상적인 발달이 손상됩니다.
섬모체 및 맥락막의 과오종성 비후: 물리적으로 전방각을 폐쇄하여 방수 유출을 방해합니다.
신경섬유종의 전방각 침윤: 총상형 및 미만성 신경섬유종이 방수 유출로를 폐쇄합니다.
포도막 외반: 홍채 색소 상피의 외반으로 전방각 구조에 이상을 초래합니다.

전신 병태생리

카페오레 반점은 생후 초기에 몸통을 중심으로 모든 부위에 나타나는 색소성 병변으로, NF1 유전자 돌연변이로 인한 멜라닌 세포의 과활성을 반영합니다. 진단 기준은 사춘기 이전에는 최대 직경 5mm 이상인 반점이 6개 이상, 사춘기 이후에는 최대 직경 15mm 이상인 반점이 6개 이상 존재하는 것입니다. 액와부 및 서혜부의 주근깨 모양 색소반, 다발성 신경섬유종, 접형골 이형성증 등의 골 병변, 간질 및 정신 발달 지연 등의 신경학적 소견도 Ras-MAPK 경로의 지속적 활성화로 인한 다양한 표현형으로 나타납니다.

7. 최신 연구 및 향후 전망

MEK 억제제 (셀루메티닙)

Ras-MAPK 경로 하류의 MEK1/2를 표적으로 하는 분자 표적 약물인 셀루메티닙은 2020년 FDA가 2세 이상의 수술 불가능한 총상 신경섬유종에 대해 승인했습니다. NF1 관련 시신경 교종에 대한 유효성 검토도 진행 중입니다. 일본에서의 승인 및 보험 적용 상황에 대해서는 최신 동향을 확인할 필요가 있습니다.

2021년 개정 NF1 진단 기준

2021년 국제 NF 진단 기준 위원회가 NIH 기준을 개정했습니다. 주요 변경 사항으로는 유전자 검사(NF1 돌연변이 확인)가 진단 기준에 추가된 것과 근적외선 촬영으로 검출되는 맥락막 이상이 새로운 진단 항목에 추가된 것입니다.

NF1 관련 녹내장의 유전학 연구

NF1 돌연변이와 소아 녹내장의 연관성이 유전학 연구를 통해 확인되었습니다. NF1 돌연변이를 가진 소아 녹내장의 약 50%는 단안성이라는 보고가 있습니다²⁾. NF1은 선천성 전신 질환과 관련된 녹내장의 유전적 프로필의 일부로 확인되었으며, 소아 및 조기 발병 녹내장의 분자 진단에서 중요한 표적이 되고 있습니다²⁾.

향후 과제

MEK 억제제의 안과적 합병증(시신경 교종, 총상 신경섬유종)에 대한 적응증 확대
유전자 치료의 가능성
NF1 관련 녹내장에 대한 새로운 치료 접근법 개발

8. 참고문헌

日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022;126(2):85-177.
Prasov L, et al. Classification and genetic profile of early-onset and juvenile open-angle glaucoma. Ophthalmology. 2024.