신경섬유종증 1형(NF1)의 안과적 합병증

한눈에 보는 포인트

신경섬유종증 1형(NF1)은 NF1 유전자(17q11.2) 돌연변이에 의한 상염색체 우성 유전성 모반증(phakomatosis)으로, 3,000명 중 1명의 빈도로 발생합니다.
안과 소견 중 가장 흔한 것은 홍채 Lisch 결절(90% 이상)이며, NIH 진단 기준의 한 항목으로 중요한 진단적 가치를 가집니다.
시신경교종은 약 15%에서 동반되며, 진행된 경우 비가역적인 시력 및 시야 장애를 초래합니다.
눈꺼풀에 카페오레 반점이 있는 환자의 약 50%에서 녹내장이 동반되며, 소아에서는 소안구의 원인이 됩니다.
녹내장에 대한 각도 수술의 효과는 제한적이며, 튜브 션트 수술이 자주 선택됩니다.
눈꺼풀 및 안와 신경섬유종의 완전 절제는 어렵고 재발이 흔하며, 시력 예후는 안와 내 병변과 녹내장 관리에 달려 있습니다.
Lisch 결절만 있는 경우에도 연 1회 정기 안과 검사가 필요하며, 시신경교종이 동반된 경우 3개월마다 검사가 필요합니다.

1. 신경섬유종증 1형(NF1)의 안과적 합병증이란?

신경섬유종증 1형(NF1)은 폰 레클링하우젠병(von Recklinghausen disease)이라고도 불리는 상염색체 우성 유전성 모반증입니다. 피부 및 신경의 다발성 신경섬유종과 특징적인 색소반(카페오레 반점)을 주 증상으로 하며, 골 병변, 안 병변 등 다양한 증상을 나타냅니다.

원인 유전자 NF1은 17q11.2에 위치하며, 종양 억제 단백질인 뉴로피브로민(neurofibromin)을 코딩합니다. NF1과 신경섬유종증 2형(NF2)은 완전히 다른 질환으로, NF2는 Merlin 단백질 이상으로 인한 양측성 청신경초종을 특징으로 합니다.

발병 빈도는 3,000명 중 1명이며, 침투율은 거의 100%이지만 표현형은 가족 내에서도 다양합니다. 약 50%는 de novo 돌연변이로 발병하므로 가족력이 없는 경우에도 놓치지 않는 것이 중요합니다.

안과적 합병증으로 홍채 Lisch 결절, 시신경교종, 녹내장, 안검 및 안와 신경섬유종이 빈번하게 나타나며, 연령에 따라 소견이 증가하므로 소아기부터 정기적인 안과 검사가 필요합니다.

Q NF1과 안과적 합병증은 얼마나 자주 나타나나요?

NF1은 3,000명 중 1명의 빈도로 발생합니다. 가장 흔한 안과 소견은 홍채 Lisch 결절로, NF1 환자의 90% 이상에서 나타납니다. 시신경교종은 약 15%에서 동반됩니다. 안검에 카페오레 반점이 있는 경우 50%에서 녹내장이 동반됩니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

전신 소견 (개요)

카페오레 반점(café au lait spot): 생후 초기부터 몸통을 중심으로 모든 부위에 나타남
- 사춘기 이전: 최대 직경 5mm 이상이 6개 이상
- 사춘기 이후: 최대 직경 15mm 이상이 6개 이상
겨드랑이 및 서혜부 주근깨(freckling): 작은 색소 반점이 모여 있음
다발성 신경섬유종: 피부와 신경을 따라 발생
골 병변: 접형골 이형성증, 장골의 얇아짐 등
신경 증상: 간질, 편마비, 정신 발달 지연 (흔하지 않음)

안과 소견

홍채 Lisch 결절

홍채 실질의 멜라닌 세포 과오종. NF1 환자의 90% 이상에서 나타납니다.

세극등 현미경으로 연한 갈색, 경계가 뚜렷하고 다발성인 작은 결절로 확인됩니다.

2개 이상이면 진단적 가치가 높습니다.

시력에 직접 영향을 미치지 않지만, NIH 진단 기준의 한 항목으로 필수적인 소견입니다.

시신경교종 (optic pathway glioma)

약 **15%**에서 동반됩니다. 대부분 저등급 성상세포종(WHO grade I)입니다.

무증상인 경우가 많지만, 진행된 경우 시신경 위축으로 인해 시력 장애 및 시야 결손이 발생합니다.

시교차로의 미만성 침윤도 가능합니다.

정기적인 MRI와 시기능 평가가 필요합니다.

녹내장

눈꺼풀의 카페오레 반점이 있는 환자의 약 **50%**에서 동반됩니다. 소아에서는 소안구(안구 확장)의 원인이 됩니다.

주로 단안성입니다.

기전 (복합적):

전방각 형성부전 (신경능선세포 유래 조직)
섬모체 및 맥락막 비후로 인한 전방각 폐쇄
신경섬유종의 섬모체각 침윤
포도막외반에 따른 섬모체각 폐쇄

녹내장은 NF1 관련 녹내장으로서 “선천성 전신 질환과 관련된 녹내장”으로 분류됩니다¹⁾.

눈꺼풀 및 안와 병변

총상 신경섬유종: 눈꺼풀 비후 및 처짐. 약시의 원인이 됩니다.

시신경수막종, 시신경교종, 안와 내 신경섬유종: 안구돌출을 유발합니다.

안와 및 안면골 변형: 접형골 이형성증과 관련됨.

미만형에서는 안와 지방 조직 및 외안근 침윤이 발생함.

기타 안 소견

안저: 색소반, 맥락막 과오종(근적외선 촬영으로 검출), 망막 변성(드물게)
각막 병변 및 수정체 병변: 드물게 동반

Q Lisch 결절이 시력에 영향을 미칩니까?

Lisch 결절은 홍채 실질의 멜라닌 세포 과오종으로 시력에 직접적인 영향을 미치지 않습니다. 그러나 NF1 진단에 중요한 소견이며, 2개 이상 존재하면 진단적 가치가 높습니다. NIH 진단 기준 7개 항목 중 하나로, 세극등 현미경 검사를 통한 확인이 중요합니다.

3. 원인 및 위험 요인

NF1 유전자와 뉴로피브로민

원인 유전자 NF1은 17q11.2에 위치한 대형 유전자(60개 이상의 엑손)로, 뉴로피브로민을 코딩합니다. 뉴로피브로민은 Ras-GTPase 활성화 단백질(RasGAP)로 기능하며, 세포 증식 신호를 억제하는 종양 억제 유전자 산물입니다.

확립된 병리 경로는 NF1 돌연변이 → 뉴로피브로민 기능 상실 → Ras-GTP(활성형) 축적 → Ras-MAPK 신호 경로의 지속적 활성화 → 신경계, 피부, 뼈에서의 과오종 증식입니다.

유전 양식과 발병 위험

상염색체 우성 유전(AD): 환자의 자녀에게 50% 유전
새로운 돌연변이: 약 50%. 가족력이 없어도 발병 가능
침투율: 거의 100%(표현형 다양성 큼)
녹내장 위험: 눈꺼풀에 카페오레 반점이 있는 경우 50%
시신경교종 위험: 포도막 외반을 동반한 경우 증가

4. 진단 및 검사 방법

NIH 진단 기준 (7개 항목 중 2개 이상)

진단 기준 항목	기준
1. 카페오레 반점	사춘기 이전: ≥5mm × 6개 이상 / 사춘기 이후: ≥15mm × 6개 이상
2. 신경섬유종	2개 이상의 신경섬유종, 또는 1개 이상의 총상 신경섬유종
3. 겨드랑이 또는 서혜부 주근깨	주근깨 모양 색소반의 집락
4. 시신경교종	시신경로교종
5. Lisch 결절	2개 이상의 홍채 결절
6. 특징적 골 병변	접형골 이형성증, 긴뼈의 얇아짐 등
7. 1촌 친족 중 NF1 환자	부모, 형제자매, 자녀 중 하나

안과 검사

세극등 현미경 검사: Lisch 결절 확인 (개수와 분포 기록)
안저 검사: 시신경 유두 평가 (신경교종·위축 유무), 망막 병변 검색, 맥락막 과오종 확인
안압 측정: 녹내장 선별검사 (소아에서는 전신 마취 하 검사 고려)
전방각경 검사: 전방각 형성부전·신경섬유종 침윤 확인
MRI (조영증강): 시신경교종 및 두개내 병변 평가
시야 검사: 시신경교종 동반 사례에서 시야 장애 평가 (연령에 따른 방법 선택)

추적 관찰 빈도

병태	추적 관찰 빈도
Lisch 결절만	연 1회 정기 안과 검사
시신경교종 동반	3개월마다 정기 안과 검사

Q NF1 진단에 필요한 기준은 무엇인가?

NIH 진단 기준 7항목(카페오레 반점, 신경섬유종, 겨드랑이/서혜부 주근깨, 시신경교종, Lisch 결절, 골병변, 가족력) 중 2개 이상을 충족하면 진단됩니다. 안과 의사는 Lisch 결절(항목 5)과 시신경교종(항목 4)의 두 항목 평가를 담당하는 중요한 역할을 합니다.

5. 표준 치료법

녹내장의 치료

NF1 관련 녹내장은 “선천성 전신 질환과 관련된 녹내장”으로 분류됩니다¹⁾.

약물 요법: 베타차단제(티몰롤 0.25~0.5%), 탄산탈수효소억제제(도르졸라미드 1%)를 보조적으로 사용합니다.
각절개술/섬유주절개술: 시행되지만 효과는 미미합니다.
튜브션트 수술(Baerveldt, Ahmed): 효과가 기대되지만, 안와 내 병변으로 수술이 어려운 경우도 적지 않습니다.
시력 예후: 시로 및 안와 내에도 병변을 동반하는 경우가 많아, 전체적으로 시력 예후는 좋지 않습니다.

눈꺼풀 및 안와의 신경섬유종

전신 NF1 진단이 확정되고 시신경 또는 안구운동신경 압박으로 인한 시력 저하나 복시가 없는 경우 경과 관찰을 권장합니다.
완전한 외과적 절제는 어렵고 재발이 흔합니다.
수술은 주로 종양의 감량 절제(debulking)를 시행합니다.
눈꺼풀처짐이 약시의 원인인 경우 소아기 조기 수술적 개입을 고려합니다.

시신경교종의 관리

무증상, 진행 없음: 경과 관찰이 기본
진행성 시력 장애: 외과적 절제를 고려하지만, 시기능은 상실되고 수술 후 합병증이 많습니다
시교차 침윤: 화학요법의 적응증(카보플라틴+빈크리스틴 병용이 표준)

Q NF1의 녹내장은 왜 치료가 어려운가?

NF1과 관련된 녹내장은 전방각 형성부전, 신경섬유종의 전방각 침윤, 섬모체맥락막 비후의 복합적 기전으로 발생합니다. 일반적인 전방각절개술이나 섬유주절개술로는 충분한 안압 하강 효과를 얻기 어려워 튜브션트 수술이 자주 선택됩니다. 그러나 안와 내 병변으로 인해 수술적 접근이 어려운 경우도 있으며, 시력 예후는 전반적으로 불량합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

NF1 유전자와 뉴로피브로민

NF1 유전자는 17q11.2에 위치한 60개 이상의 엑손을 가진 대형 유전자이며, 그 산물인 뉴로피브로민은 Ras-GTPase 활성화 단백질(RasGAP)로 기능합니다. 정상적으로는 Ras-GTP를 Ras-GDP로 전환하여 세포 증식 신호를 억제하지만, NF1 돌연변이로 뉴로피브로민의 기능이 상실되면 Ras-GTP가 지속적으로 축적되어 MAPK(MEK-ERK) 경로가 과활성화됩니다. 그 결과 신경계, 피부, 뼈에서 과오종 증식이 유발됩니다.

안과적 합병증의 발병 기전

Lisch 결절: 홍채 기질의 멜라닌 세포가 NF1 돌연변이로 인한 Ras 신호 항진으로 과도하게 증식하여 과오종을 형성합니다.
시신경교종: NF1은 신경아교세포(특히 성상세포) 증식 조절에 관여합니다. NF1 기능 상실로 신경아교세포가 증식하여 저등급 성상세포종(모세포성 성상세포종; WHO 1등급)을 형성합니다. 시신경에서 시교차로 미만성 침윤이 발생할 수 있습니다.
신경섬유종의 병리학적 분류:
- 총상형(plexiform): 말초신경을 따라 퍼집니다. 폰 레클링하우젠병의 특징입니다.
- 미만형(diffuse): 안와 지방 조직과 외안근에 침윤합니다.
- 고립형(isolated): 종괴를 형성합니다.
녹내장의 복합 기전:
1. 각도 발육 이상 (신경능선 세포 유래 조직의 형성 부전)
2. 섬모체 및 맥락막 과오종성 비후 → 각도의 물리적 폐쇄
3. 신경섬유종의 각도 침윤 → 방수 유출로 폐쇄
4. 포도막 외반 → 각도 구조 이상

생명 예후는 양호하다. 그러나 연령에 따라 소견이 증가하는 진행성 질환으로, 시신경교종 관리와 녹내장 관리가 시력 예후를 좌우한다.

7. 최신 연구와 향후 전망

MEK 억제제(셀루메티닙)

Ras-MAPK 경로 하류의 MEK1/2를 표적으로 하는 분자 표적 약물로, 2020년 FDA 승인을 받았습니다(2세 이상 수술 불가능한 총상 신경섬유종 대상). NF1 관련 시신경교종에 대한 유효성도 연구 중입니다.

2021년 개정 NF1 진단 기준

2021년 국제 NF 진단 기준 위원회가 NIH 기준을 개정하여 유전자 검사(NF1 돌연변이 확인)가 진단 기준에 추가되었습니다. 또한 맥락막 이상(근적외선 촬영으로 검출되는 특징적인 맥락막 과오종)도 새로운 진단 기준 항목에 추가되어 안과 검사의 중요성이 더욱 높아졌습니다.

NF1 관련 녹내장의 유전학적 연구

NF1 돌연변이와 소아 녹내장의 연관성이 유전학적으로 확인되었으며, NF1 돌연변이를 가진 소아 녹내장 중 단안성(한쪽 눈)이 50%를 차지한다는 보고가 있습니다²⁾. 녹내장 발병 기전의 규명과 새로운 치료 접근법의 개발이 향후 과제입니다.

8. 참고문헌

日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022;126(2):85-177.
Prasov L, et al. Classification and genetic profile of early-onset and juvenile open-angle glaucoma. Ophthalmology. 2024.