소안구증

한눈에 보는 포인트

소안구증은 안축장이 연령 평균보다 2 표준편차 이상 짧은 선천성 안구 발생 이상이다.
출생 유병률은 10,000명당 0.2~1.7명으로 추정되며, 양측성이 많다.
결손증(Coloboma)이 가장 흔한 동반 질환이며, 백내장·녹내장·망막박리 등도 합병된다.
원인의 대부분은 불명이나, SOX2·PAX6를 비롯한 100개 이상의 관련 유전자가 동정되었다.
33~50%가 전신 증상을 동반하는 증후성이며, 다직종 팀에 의한 평가가 필수적이다.
치료는 굴절 교정·약시 치료가 가장 중요하며, 중증 예에서는 안와 확장 요법을 조기에 시작한다.
진성 소안구(nanophthalmos)는 기형을 동반하지 않지만, 폐쇄각 녹내장이나 삼출성 망막박리의 위험이 높다.

1. 소안구증이란

소안구증(microphthalmos/microphthalmia)은 안축장이 연령 평균보다 2 표준편차(SD) 이상 짧은 선천성 안구 발생 이상이다. 성인에서는 안축장 21mm 미만, 1세아에서는 19mm 미만이 기준이 된다⁵⁾. 빈도는 1~3명/1만 명의 드문 질환으로, 근본적인 치료법은 확립되어 있지 않다. 성별 차이는 없으며, 양안성·편안성의 빈도는 동등하다.

분류

소안구증은 형태나 동반 질환의 유무에 따라 다음과 같이 분류된다.

소안구증(microphthalmos) : 해부학적 기형을 동반하는 것. 결손증, 백내장, 태생기 혈관 잔존 등을 합병한다.
진성 소안구(nanophthalmos) : 해부학적 기형을 동반하지 않는 것. 안축장 20.5mm 이하로 정의된다. 고도 원시(+20D 초과), 공막 비후, 폐쇄각 녹내장을 고빈도로 합병한다.
후부소안구증(posterior microphthalmos)：후안부만 축소되는 경우. MFRP 유전자와의 연관성이 보고됨¹⁾.
결손성 소안구증：태생열의 폐쇄 부전으로 결손을 동반하는 경우.

Duke-Elder의 분류에 따르면 (1) 진성소안구(nanophthalmos), (2) 결손을 동반한 소안구, (3) 안구 선천 이상을 동반한 소안구, (4) 전신 질환을 동반한 소안구로 분류된다. 또한 마지마의 발생병리학적 분류에서는 안포 발육 장애, 안배 형성 장애, 전안부 간엽 이상 발생, 수정체 기인, 유리체 기인, 태생열 폐쇄 부전, 안구벽 발육 장애의 7가지로 분류된다.

Relhan 등의 분류에서는 각막 직경 11mm를 기준으로 nanophthalmos(NO)와 posterior microphthalmos(PM)를 구분한다. NO에서는 각막 직경 10.06mm, 전방 깊이 2.68mm, 수정체 두께 4.77mm로 폐쇄각 녹내장 합병률이 69%에 달하는 반면, PM에서는 각막 직경 11.39mm, 전방 깊이 3.20mm, 수정체 두께 3.93mm로 폐쇄각 녹내장 합병률이 0%이다²⁾.

역학

추정 출생 유병률은 10,000명당 0.21.7명이며 지역적 차이가 있다. 소안구증(microphthalmia)의 유병률은 약 1/7,000, 무안구증(anophthalmia)은 약 1/30,000으로 보고된다⁵⁾. 양측성이 많으며, 양측성 환자는 전신 질환을 동반할 가능성이 높다. 성별이나 인종에 따른 발병 차이는 없으며, 시각 장애 아동의 312%를 차지한다.

Q 소안구증과 진성소안구(nanophthalmos)는 어떻게 다른가?

소안구증은 해부학적 기형(결손, 백내장 등)을 동반하는 경우를 말하며, 진성소안구는 기형 없이 안구 전체가 균일하게 작은 것이다. 진성소안구는 고도 원시와 폐쇄각 녹내장의 위험이 특히 높다. 자세한 내용은 “원인과 위험 요인” 항목을 참조.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

시력 저하：안구 기형의 종류와 부위에 의존한다. 황반이나 시신경 유두에 결손이 미치는 경우 고도의 시력 저하를 나타낸다.
강한 원시：진성소안구에서는 +20D를 초과하는 고도 원시를 나타낸다.
안진：양안성 황반 결손이 있는 경우 인정된다.

임상 소견(의사가 진찰로 확인하는 소견)

전안부 소견

소각막(microcornea) : 소안구증에 고빈도로 동반됩니다.
각막혼탁 : Peters 기형 등 전안부 형성 이상에 동반됩니다.
홍채 형성 이상 : Axenfeld-Rieger 증후군에 동반된 경우나 무홍채증이 있습니다.
전방각 형성 부전 : 녹내장의 원인이 됩니다.
백내장 : 합병증으로 빈도가 높습니다. 소안구·모양체 결손에 동반된 Zinn 소대 결손이나 산동 불량으로 수술이 어려운 경우가 많습니다.
동공 편위·수정체 탈구 : 전안부 구조 이상의 일부로 인정됩니다.

후안부 소견

포도막 결손(Coloboma) : 가장 고빈도의 합병증입니다.
태생기 혈관 잔존(persistent fetal vasculature) : 제1차 초자체 증식 잔존이라고도 불립니다.
망막 이형성·망막 박리 : 결손 가장자리나 내부의 망막 열공에서 발병합니다. 예후가 불량한 경우가 많습니다.
안와 낭종 : 시신경 유래로 보통 안와 하방에 위치하며, 성장과 함께 커질 수 있습니다.

진성 소안구의 특징

진성 소안구에서는 다음 소견이 특징적입니다.

고도 원시 : +20D를 초과할 수 있습니다.
공막 비후 : 와정맥 유출 장애를 일으켜 맥락막액 저류의 원인이 됩니다.
삼출성 망막박리: 공막 비후로 인해 발생합니다.
망막 변성 및 황반 저형성: 기질적 시력 예후 불량 인자입니다.
폐쇄각 녹내장: 전방각 및 홍채 뿌리의 형성 부전으로 인해 발생합니다. NO에서 합병률은 69%에 이릅니다²⁾.

nanophthalmos (NO)와 posterior microphthalmos (PM)의 생체 계측 비교는 아래와 같습니다.

항목	NO	PM
각막 직경	10.06mm	11.39mm
전방 깊이	2.68mm	3.20mm
수정체 두께	4.77mm	3.93mm
폐쇄각 녹내장	69%	0%

²⁾

공막 조직학적 소견

Rajendrababu 등의 4례에 대한 조직학적 연구에서, nanophthalmos 눈의 공막에서는 콜라겐 섬유의 불규칙한 배열, 해어짐(fraying), 피브로넥틴의 과발현이 관찰되었습니다⁶⁾. 안축장 <17mm인 경우 공막 층 구조의 심각한 붕괴가 있었던 반면, 안축장 >17mm에서는 층 구조가 유지되었습니다⁶⁾.

전신 소견

33~50%가 증후성이며, 다음과 같은 전신 이상을 동반할 수 있습니다⁵⁾. 전신 이상은 양안성인 경우가 많으며, 일본 조사에서는 중추신경계 이상/발달 지연이 13%, 다발성 기형/증후군이 9%, 염색체 이상이 4%로 보고되었습니다.

지적 장애
두개안면 기형 (구순구개열, 소두증)
사지 기형 (다지증)
소안검

관련 증후군으로는 CHARGE 증후군, Lenz 소안구증 증후군⁴⁾, Fraser 증후군, Lowe 증후군, Meckel-Gruber 증후군, TORCH 증후군(선천성 감염), Hallermann-Streiff 증후군, 안치수지 증후군 등이 있습니다. 소아과 및 유전학과의 협력이 필수적입니다.

3. 원인 및 위험 요인

유전적 요인

대부분의 증례는 산발적이지만, 상염색체 우성, 상염색체 열성, X-연관 유전 양식이 보고되었습니다. 소안구증 및 결손과 관련된 100개 이상의 유전 형질이 확인되었습니다.

주요 원인 유전자는 다음과 같습니다.

유전 양식	주요 원인 유전자
상염색체 우성	SOX2, OTX2, BMP4, CHD7, GDF6, RARB, SHH
상염색체 열성	PAX6, STRA6, FOXE3, RAX, SMOC1, VSX2
X-연관	BCOR, HCCS, NAA10

이 중 SOX2와 PAX6가 주요 원인 유전자로 확인되었습니다.

증후군성, 비증후군성, 결손 동반의 세 그룹으로 나눈 상세한 유전자 분류가 있습니다. 증후군성에서는 BMP4, MAB21L2, OTX2, SOX2(상염색체 우성) 및 STRA6(상염색체 열성)이, 비증후군성에서는 MFRP, PRSS56(상염색체 열성)이, 결손 동반에서는 TENM3(상염색체 열성) 및 GDF3, GDF6(상염색체 우성)이 각각 보고되었습니다.

개별 유전자 변이에 대한 다음 보고가 있습니다.

YAP1: Hippo 신호 경로에 관여하는 전사 공동활성화 인자. 1세 남아에서 de novo 돌연변이(c.178dupG)가 양안 결손 및 우안 소안구증의 원인으로 확인됨³⁾.
TENM3: 눈 발생 및 축삭 유도에 관여하며 시삭에서 풍부하게 발현됨. 32세 남성에서 동형접합 돌연변이(c.5069-1G>C)가 보고됨⁵⁾.
BCOR: X-연관 Lenz 소안구증 증후군의 원인 유전자. MCOPS1과 MCOPS2 두 유전자좌가 확인됨⁴⁾.
SIX6: 망막, 시신경 및 시상하부 발생에 관여함. 소안구증 및 결손 동반 사례에서 동형접합 돌연변이(c.1A>G)가 보고됨⁷⁾.
MFRP: 섬모체 상피 및 망막색소상피에서 발현되며, 출생 후 안구 성장 및 정시화에 필요함¹⁾²⁾.

염색체 이상

13번 삼염색체증 또는 18번 삼염색체증 환자에서 빈번하게 관찰됨.

환경 요인

고령 출산(40세 이상)
산모 흡연
임신 중 감염(풍진, 톡소포자충증, 거대세포바이러스 등)
약물 노출(탈리도마이드, 와파린, 알코올)
방사선 노출
산모의 비타민 A 결핍

Q 소안구증은 어떤 유전 패턴을 보이나요?

대부분은 산발적이지만, 상염색체 우성(SOX2, OTX2 등), 상염색체 열성(PAX6, STRA6 등), X-연관(BCOR, HCCS 등) 유전 형태가 보고되었습니다. 100개 이상의 관련 유전자가 확인되었으며, 유전 형태는 원인 유전자에 따라 다릅니다.

4. 진단 및 검사 방법

임상 검사

안축장 길이 측정: 초음파 A모드·B모드 검사, 광학식 안축장 측정기로 측정합니다. 진단의 기본입니다.
각막 직경·안검열 폭 측정: 소각막의 정도를 평가합니다.
굴절값·각막 곡률 측정: 원시의 정도를 평가합니다.

영상 진단

B-모드 초음파: 안구 형태 확인에 유용합니다.
CT/MRI: 안와 형태 분석에 적합합니다. MRI는 방사선 노출이 없고 해상도가 높아, 잔존하는 안조직·시신경·외안근 확인 및 무안구증과 중증 소안구증의 감별에 유용합니다.

산전 진단

태아의 안와는 임신 11~12주까지 검출 가능합니다. 초음파 검사로 안구 길이를 측정합니다. 임상적으로 의심되는 경우, 양수천자를 통한 염색체 마이크로어레이 분석 등의 유전학적 평가가 고려됩니다.

전기생리학적 검사

섬광 시각유발전위(VEP): 시각 기능의 유무를 확인합니다.
패턴 VEP: 질환 중증도 평가와 시신경 기능 장애 검출에 사용됩니다.
망막전위도(ERG): 망막 기능 장애 유무를 확인합니다. MFRP 관련 PMPRS 증례에서 망막전위도 소실이 보고되었습니다¹⁾.

유전학적 검사

78개 유전자 MAC 패널을 이용한 포괄적 선별검사가 사용됩니다⁷⁾. 전장유전체시퀀싱(WGS)은 엑솜으로 검출하기 어려운 변이를 확인하는 데 유용합니다³⁾.

감별 진단

잠복안(cryptophthalmos): 피부가 안구 표면을 덮는 선천성 기형입니다.
단안증(cyclopia): 얼굴 정중앙에 하나의 안구가 존재합니다.
융합안증(synophthalmia): 좌우 안구가 융합된 상태입니다.

Q 출생 전에 소안구증을 진단할 수 있습니까?

임신 11~12주에 초음파 검사로 태아의 안와를 감지하고 안구 크기를 측정할 수 있습니다. 의심되는 경우 양수천자를 통한 염색체 마이크로어레이 분석으로 유전학적 평가를 시행합니다.

5. 표준 치료법

굴절 교정과 약시 치료

망막 기능이 확인되는 경우 굴절 교정과 약시 치료가 가장 중요합니다. 진성 소안구증은 +20D를 초과하는 고도 원시를 나타내므로 조기 굴절 교정이 필수적입니다. 소안구증은 고도 굴절 이상을 동반하므로 조기에 안경을 착용하여 시각 기능 발달을 촉진하는 것이 중요합니다. 양안 경증 사례에서는 백내장, 녹내장 등의 합병증을 조기에 진단하고 수술 및 약시 치료를 시행합니다. 일반적으로 각막 직경 6mm 이하 또는 좌우 차이가 현저한 경우 시력이 0.02 미만이 됩니다. 그러나 망막 신경섬유층 형성 이상을 동반한 기질적 약시 요소도 있으므로 정상 시력 획득이 어려운 경우가 많습니다. 약시에 대해서는 가림 훈련을 시행합니다. 심각한 시각 장애를 보이는 경우 유아기부터 저시력 관리를 시작해야 합니다.

안와 확장 요법

소안구증으로 인한 안구 용적 감소는 얼굴과 안와의 정상 발달에 영향을 미칩니다. 치료 전략은 안축장을 기준으로 결정됩니다.

안축 길이 16mm 이상

안와 성장: 정상에 가까울 가능성이 높습니다.

확장 요법 시기: 사회적, 심미적 필요에 따라 조정 가능합니다.

방법: 점차 크기를 늘리는 콘포머 삽입. 교체 간격은 평균 1주~1개월입니다.

안축 길이 16mm 미만

안와 성장: 자연 성장을 기대하기 어렵습니다.

확장 요법 시기: 성장에 따른 비대칭을 방지하기 위해 조기에 시작합니다.

방법: 콘포머 외에도 임플란트, 확장기, 진피지방 이식이 필요합니다. 가장 중증인 경우 안와 절골술을 시행합니다.

3세 이후에는 아이가 콘포머 착용을 싫어하여 어려워지므로, 그 이전에 착용시키는 것이 바람직합니다.

합병증 치료

소안구는 영유아~청년기에 심각한 합병증을 일으키기 쉽습니다. 빈번한 합병증으로 백내장 34%, 녹내장 13%, 망막박리 7%가 보고되었습니다. 모두 난치성이며, 시기능을 유지하기 위해서는 평생 합병증 관리가 필요합니다.

백내장 수술: 소안구 및 모양체 결손에 따른 Zinn 소대 결손과 산동 불량으로 인해 어려운 경우가 많습니다.
망막박리: 결손 가장자리 또는 내부의 열공에 의함. 예후가 불량한 경우가 많습니다.
나노안 백내장 수술: 공막 비후로 인한 삼출성 망막박리 예방을 위해 백내장 수술 시 예방적 공막 창냄술을 병행하기도 합니다. IOL 도수는 36~54D에 이릅니다 ⁶⁾.
폐쇄각 녹내장: 경과 관찰과 적절한 시기의 치료 개입이 필요합니다.

의안 착용

안구 위축이나 각막 혼탁이 발생한 경우, 미용적 문제에 대해 의안 착용이 권장됩니다.

Q 안와 확장은 언제 시작해야 합니까?

안축장 <16mm의 중증 사례에서는 자연적인 안와 성장을 기대하기 어려우므로 생후 수주 이내에 시작하는 것이 권장됩니다. 안축장 ≥16mm인 경우 사회적·심미적 필요에 따라 시기를 조정할 수 있습니다. 3세 이후에는 착용이 어려워지는 경우가 많으므로 조기 시작이 바람직합니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

배 발생 이상

소안구증은 배 발생 초기에 안포, 전신경관 또는 안와의 부적절한 발달로 인해 발생합니다. 배아열의 폐쇄 부전이 있으면 결손을 동반합니다. 안배의 크기 감소, 유리체 내 프로테오글리칸 변화, 저안압, 비정상적인 성장 인자 생성, 이차 유리체 생성 부족 등도 기여하는 것으로 알려져 있습니다.

nanophthalmos (진성 소안구)의 병태

진성 소안구에서는 공막의 콜라겐 이상과 콘드로이틴 황산 감소가 보고되었습니다. 이로 인해 공막 비후가 발생하고, 와정맥 유출 장애를 일으켜 맥락막액 저류로부터 삼출성 망막 박리에 이릅니다.

조직학적으로는 공막 콜라겐 섬유의 불규칙 배열, 풀림, 피브로넥틴 과발현이 확인되었습니다 ⁶⁾. 안축장 <17mm의 사례에서는 공막 층 구조의 심각한 붕괴가 보이며, 안축장 >17mm에서는 층 구조가 유지됩니다 ⁶⁾.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

전장유전체 시퀀싱을 통한 YAP1 돌연변이 동정

DeYoung 등(2022)은 1세 남아의 양안 결손증 및 우안 소안구증 사례에서 전장유전체 시퀀싱(WGS)을 통해 YAP1의 de novo 돌연변이(c.178dupG)를 동정했습니다³⁾. 이 돌연변이는 엑솜 분석으로는 검출이 어려웠으며, WGS의 유용성이 입증되었습니다. 동일 돌연변이는 부모에게서 발견되지 않아 de novo 발생이 확인되었습니다.

TENM3의 새로운 스플라이스 부위 돌연변이

Gholami Yarahmadi 등(2022)은 이란인 남성에서 TENM3의 동형접합 스플라이스 부위 돌연변이(c.5069-1G>C)를 보고했습니다⁵⁾. TENM3의 알려진 돌연변이는 7개/6가계이며, 본 사례는 새로운 돌연변이를 추가한 것입니다. 근친혼 가계에서의 보고가 많아 상염색체 열성 유전을 뒷받침합니다.

SIX6 돌연변이에 의한 소안구증 및 결손증 동반 첫 보고

Javidi 등(2022)은 근친혼 가계의 3주령 남아에서 78유전자 MAC 패널을 통해 SIX6의 동형접합 돌연변이(c.1A>G)를 동정했습니다⁷⁾. 각막 직경은 8.0×8.5/8.5×8.5 mm, MRI 안축 길이는 19/17.5 mm였습니다. SIX6 돌연변이에 의한 소안구증과 결손증의 동반은 본 예가 처음입니다.

나노안구 공막의 광학현미경 조직학적 평가

Rajendrababu 등(2022)은 나노안구 4예(평균 안축장 17.60±1.40mm)에서 백내장 수술과 예방적 공막창술을 시행하고, 적출된 공막 조직을 광학현미경으로 평가했습니다⁶⁾. 면역조직화학검사에서 피브로넥틴의 과발현이 확인되어, 고비용 전자현미경을 사용하지 않고도 진단이 가능함을 보여주었습니다. IOL 도수는 36~54D였습니다.

PMPRS(후부 소안구증-색소망막병증 증후군)의 표현형 다양성

Adeel 등(2023)은 MFRP 유전자 관련 PMPRS 증례(47세 여성, 안축장 18.37/18.00mm, +10D)를 보고했습니다¹⁾. WTW 12.0/12.4mm, 망막전도도 소실, 중심와분열, 공막맥락막 비후가 관찰되어 MFRP 돌연변이의 표현형 다양성이 나타났습니다.

8. 참고문헌

Adeel SS, KA SM, Sharma A, Shah VJ, Shetty A. Posterior Microphthalmos Pigmentary Retinopathy Syndrome. J Ophthalmic Vis Res. 2023;18(2):240-244.
Garg P, Kumar B, Dubey S. A unique case of bilateral nanophthalmos and pigmentary retinal abnormality with unilateral angle closure glaucoma and optic disc pit. BMC Ophthalmol. 2023;23:391.
DeYoung C, Guan B, Ullah E, Blain D, Hufnagel RB, Brooks BP. De novo frameshift mutation in YAP1 associated with bilateral uveal coloboma and microphthalmia. Ophthalmic Genet. 2022;43(4):513-517.
Monticelli M, De Marco R, Garbossa D. Lenz microphthalmia syndrome in neurosurgical practice: a case report and review of the literature. Childs Nerv Syst. 2021;37:2713-2718.
Gholami Yarahmadi S, Sarlaki F, Morovvati S. Novel mutation in TENM3 gene in an Iranian patient with colobomatous microphthalmia. Clin Case Rep. 2022;10:e05532.
Rajendrababu S, Shroff S, More S, et al. A report on a series of nanophthalmos with histopathology and immunohistochemistry analyses using light microscopy. Indian J Ophthalmol. 2022;70:2597-2602.
Javidi E, Javidi S, Campeau PM, Ospina LH. A Case of Bilateral Microphthalmia and Extensive Colobomas of the Globes Associated with a Likely Pathogenic Homozygous SIX6 Variant. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:804-808.