CHARGE 증후군

한눈에 보는 포인트

CHARGE 증후군은 CHD7 유전자 돌연변이로 인한 다발성 기형 증후군으로, 약 1/10,000~17,000 출생에서 발생합니다. ⁵⁾
병명은 6가지 주요 소견의 머리글자로 구성됩니다: Coloboma, Heart defects, Atresia choanae, Retardation, Genital anomalies, Ear abnormalities.
안과적으로는 75~90%에서 결손(Coloboma)이 나타나며, 맥락망막과 시신경이 가장 흔히 침범됩니다. ¹⁾⁵⁾
결손에 동반된 망막박리 위험이 높으므로 정기적인 안과 추적 관찰이 필수적입니다.
5세 미만 사망률은 약 30%로 높으며, 심장 기형과 후비공 폐쇄에 대한 조기 대응이 예후를 좌우합니다. ⁵⁾
대부분의 CHD7 돌연변이는 새로 발생한 돌연변이(de novo)로, 부모에게 증상이 없어도 자녀에게 발병할 수 있습니다.
여러 진료과의 다학제적 관리가 필수적이며, 안과, 심장내과, 이비인후과, 내분비내과가 협력하여 대응합니다.

1. CHARGE 증후군이란?

CHARGE 증후군은 CHD7 유전자(8q12.2)의 병원성 변이에 의해 유발되는 다발성 기형 증후군입니다. 1979년 Hittner와 Hall이 처음 보고하였고, 1981년 Pagon이 주요 소견의 머리글자에서 약어 “CHARGE”를 명명했습니다.

병명은 각각의 주요 소견을 나타냅니다:

C: 결손(Coloboma)
H: 심장 기형(Heart defects)
A: 후비공 폐쇄(Atresia choanae)
R: 성장 및 발달 지연(Retardation of growth and development)
G: 생식기 이상
E: 귀 이상

발생률은 약 1/10,000~~17,000 출생으로 보고되며, ⁵⁾ 일본에서는 지정 난치병으로 인정받고 있습니다. 원인 유전자인 CHD7 돌연변이는 환자의 70~~90%에서 확인됩니다. ¹⁾³⁾ 대부분의 돌연변이는 de novo(새로운 돌연변이)이지만, 상염색체 우성 유전을 보이는 가계도 존재합니다.

5세 미만 사망률은 약 30%로 높으며, ⁵⁾ 심장 기형, 후비공 폐쇄, 흡인 등이 주요 사인입니다.

Q CHARGE 증후군은 얼마나 자주 발생하나요?

약 1/10,000~17,000 출생 중 1명의 비율로 발생합니다. ⁵⁾ 5세 미만 사망률이 약 30%로 높으며, 중증 심장 기형과 후비공 폐쇄가 예후를 좌우합니다. 지정 난치병으로 의료비 지원 대상이 됩니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

시력 장애: 결손의 범위와 위치에 따라 중증도가 다릅니다. 시신경이나 황반에 영향을 미치는 경우 고도 시력 장애가 발생합니다.
눈부심(광과민): 홍채 결손으로 인한 동공 기능 이상으로 발생합니다.
난청: 감각신경성 난청이 90~95%에서 나타납니다. ¹⁾ 반고리관 저형성에 따른 혼합성 난청도 흔합니다. 청각 장애와 시각 장애가 모두 심한 경우 의사소통이 매우 어려워지며, 조기부터 전문적인 치료 교육이 필요합니다.
평형 기능 장애: 반고리관의 저형성 또는 무형성으로 인해 보행 및 앉기 유지 발달이 지연됩니다.
섭식 곤란: 뇌신경 기능 부전이나 후비공 폐쇄로 인해 수유와 삼키기가 어려워집니다.

임상 소견

CHARGE 증후군은 여러 장기에 걸친 복합 기형을 나타냅니다.

눈 (75-90%)

결손증(Coloboma): 맥락막, 망막, 시신경에서 가장 흔함. 홍채와 수정체에서도 발생. 유병률 80-90%. ¹⁾⁵⁾ 시력 장애의 중증도는 맥락막 결손의 크기에 따라 달라지며, 큰 맥락막 결손은 상부 시야 결손과 시력 장애를 동반하여 저시력 관리가 필요함.

소안구증/소각막증: 안구 전체의 발육 부전.

백내장, 사시, 안진: 동반 빈도가 높음. 굴절 이상과 사시의 동반도 흔함. ³⁾

약시: 굴절 이상이나 안구 진탕에 따른 사용성 약시가 문제됨.

심장 (75-85%)

팔로 사징(Tetralogy of Fallot): 가장 흔한 심장 기형 중 하나. ²⁾

대동맥궁 단절/이중출구 우심실(DORV): 수술적 교정 필요. ²⁾

동맥관 개존증(PDA): 조기 결찰 필요. ⁴⁾⁵⁾

귀/후비공

후비공 폐쇄증: 약 65%에서 나타남. 신생아기 호흡 곤란의 원인. ¹⁾

반고리관 형성부전/무형성: 전정 기능과 평형 감각에 영향. ⁵⁾

외이 형태 이상: 귓바퀴가 짧고 넓으며, 귓불이 결여됨.

기타 주요 소견:

성선기능저하증: 저성선자극호르몬성 성선기능저하증이 60-80%에서 나타남. ⁵⁾ 소음경, 잠복고환, 테스토스테론 저하를 동반함.
성장 및 발달 장애: 저신장, 지적 기능 저하, 언어 발달 지연
특징적 얼굴: 네모난 얼굴, 돌출된 이마, 넓은 코뿌리, 안면 비대칭¹⁾⁵⁾

Q 결손증(Coloboma)이 시력에 어떤 영향을 미치나요?

결손증의 영향은 범위와 위치에 따라 다릅니다. 홍채 결손증만 있는 경우 시력 저하가 경미한 경우가 많습니다. 맥락망막 결손증이나 시신경 결손증은 심각한 시력 장애를 유발할 수 있습니다. 또한 결손증 주변의 망막은 얇아져 박리되기 쉬우므로 정기적인 안저 검사가 필요합니다.

3. 원인 및 위험 요인

CHD7 유전자(8q12.2)는 크로모도메인 헬리카제 DNA 결합 단백질(2,997개 아미노산)을 코딩합니다.³⁾ CHD7은 염색질 리모델링을 통해 많은 유전자의 발현을 조절하며, 초기 배아 발생 동안 신경능선 세포의 이동 및 분화에 필수적인 역할을 합니다.¹⁾

돌연변이 유형은 무의미 돌연변이(41%)와 프레임시프트 돌연변이(32%)가 가장 흔하며,⁴⁾ 둘 다 기능 상실(반수체 불충분)을 초래합니다.³⁾ 미스센스 돌연변이는 고립성 저성선자극호르몬성 성선기능저하증(IHH)과 강한 연관성이 있으며, 무의미/프레임시프트 돌연변이는 CHARGE 증후군 전체 표현형과 연관되는 경향이 있습니다.⁵⁾ 그러나 유전자형과 표현형의 상관관계가 항상 명확한 것은 아닙니다.⁵⁾

대부분의 돌연변이는 새롭게 발생합니다(de novo). 부모의 모자이크 현상에 의한 가족 내 재발은 드물지만 존재하므로 유전 상담이 권장됩니다.

Q CHARGE 증후군은 유전되나요?

대부분의 경우 부모에게는 증상이 없고 자녀에게만 돌연변이가 발생하는 de novo 사례입니다. 드물게 부모의 모자이크 현상으로 인한 가족 내 재발이 발생합니다. 환자 본인이 성인이 되어 자녀를 가질 경우, 자녀가 동일한 돌연변이를 물려받을 확률은 50%입니다. 유전 상담을 받는 것이 권장됩니다.

4. 진단 및 검사 방법

임상 진단 기준

여러 진단 기준이 제안되었습니다.

Blake 기준(1998): 주요 증상(결손, 후비공 폐쇄, 반고리관 저형성, 특징적인 외이)과 부증상을 조합한 기준. ¹⁾
Verloes 기준(2005): 결손, 후비공 폐쇄, 반고리관 저형성의 3C를 주요 기준으로 함. ²⁾
Hale 기준(2016): CHD7 유전자 검사 결과를 통합한 최신 기준. ⁵⁾

유전학적 검사

CHD7 염기서열 분석 + 결실/중복 분석: 일차 선택. ³⁾ 음성인 경우 다중 유전자 패널 또는 엑솜 분석으로 진행.
전장 메틸화 분석(GMA): CHD7 특이적 후성유전학적 시그니처를 검출하는 새로운 방법. ³⁾ 표준 검사가 음성이어도 진단에 유용.
RNA 분석/미니유전자 분석: 인트론 변이 등 기능적 영향이 불명확한 변이 평가에 사용. ³⁾⁵⁾

영상 및 전기생리학적 검사

두부 MRI (뇌하수체 및 시상하부 평가) ⁵⁾
측두골 CT (반고리관 무형성 및 전정 저형성 평가) ³⁾
심초음파 및 심전도
산전 초음파: 심장 기형, 귀 이상, 신장 이상, 성장 제한이 초음파 표지자가 될 수 있음. ²⁾

주요 감별 진단

CHARGE 증후군은 다양한 표현형으로 인해 다른 증후군과의 감별이 중요하다. Noonan 증후군으로 8년간 오진된 사례도 보고되었다. ¹⁾

질환	감별 포인트
22q11.2 결실 증후군	심장 기형, 면역 결핍, 저칼슘혈증
Kabuki 증후군	특징적 얼굴, 치아 이상, 피부문 이상
Kallmann 증후군	후각 소실 + 성선기능저하증. CHARGE와 중복
VACTERL 연합	척추, 항문, 심장, 식도, 신장, 사지 기형

5. 표준 치료법

CHARGE 증후군의 치료는 각 장기 기형에 대한 다학제 팀 접근이 기본입니다. 안과, 심장외과, 이비인후과, 내분비내과, 재활의학과가 협력합니다.

안과적 관리

결손 자체: 치료법은 없습니다. 굴절 이상 교정과 약시 치료가 중심입니다.

망막박리 예방: 큰 결손 경계부에 예방적 레이저 광응고술을 시행하기도 합니다(선택적 증례).

망막박리 치료: 유리체절제술(필요 시 실리콘 오일 충전).

눈부심 대책: 차광 안경 착용.

사시 수술: 적응증이 있는 경우 외과적 교정을 시행합니다. ³⁾

전신 관리

심장 기형: 각 기형에 따른 외과적 복원술(BT 단락술, 대동맥 축착 복원, PDA 결찰 등). ²⁾⁵⁾

후비공 폐쇄: 신생아기 응급 기도 확보 후, 수술적 개창술을 시행합니다. ¹⁾

내분비: 저성선자극호르몬성 성선기능저하증에는 테스토스테론 보충 요법을 시행합니다. ³⁾⁴⁾

청각: 보청기 또는 인공와우의 적응증을 평가합니다. ⁵⁾

발달 지원: 언어치료(ST)·물리치료(PT)·작업치료(OT)를 통한 조기 중재가 중요합니다. 섭식 곤란이 심한 경우 위루술·공장루술을 통한 경관 영양을 시행합니다.

Q 결손과 관련된 망막박리를 예방할 방법이 있습니까?

결손 자체에 대한 치료법은 없지만, 큰 결손의 경계부에 레이저 광응고술을 시행하여 망막박리를 예방하기도 합니다(선택적 증례에서 고려). 망막박리가 발생한 경우 유리체절제술이 필요합니다. 정기적인 안과 검진을 통한 조기 발견이 중요합니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

CHD7 유전자는 2,997개의 아미노산으로 구성된 크로모도메인 헬리카제 DNA 결합 단백질을 코딩합니다. ³⁾ CHD7 단백질은 염색질 리모델링 복합체에 통합되어 인핸서·슈퍼인핸서 영역에서 히스톤 변형과 RNA 중합효소 동원을 조절합니다. ¹⁾

CHD7의 haploinsufficiency(한쪽 대립유전자가 기능하지 않는 상태)가 다발성 기형의 원인이 되는 메커니즘은 다음과 같습니다. ¹⁾³⁾

신경능선 세포에 대한 영향: CHD7 결핍으로 염색질 리모델링이 손상되어 심장(심원추동맥간)·안면·귀의 발생에 관여하는 유전자 발현이 교란됩니다. 제브라피쉬와 제노푸스 실험 모델에서 신경능선 세포 유래 구조에 대한 영향이 확인되었습니다. ¹⁾
GnRH 뉴런에 대한 영향: CHD7 결핍은 GnRH(성선자극호르몬 방출 호르몬) 생성 뉴런의 형성·이동을 손상시켜 FSH/LH 분비 감소를 초래합니다. 이것이 저성선자극호르몬성 성선기능저하증의 기전입니다. ⁴⁾
일차성 성선기능저하증의 합병(새로운 소견): 일부 증례에서는 Leydig 세포의 스테로이드 합성 효소(P450scc·P450 17α·3β-HSD·17β-HSD) 발현이 감소하여 일차성 성선기능저하증도 합병하는 것으로 보고되었습니다. 전사 인자 Ad4BP/SF-1은 정상이며, 효소 수준에서의 선택적 장애가 시사됩니다. 또한 정자 형성 정지와 GCNIS(생식세포 상피내 종양)의 합병도 확인되었습니다. ⁴⁾

코돈 돌연변이 유형과 표현형의 관계에 대해, nonsense/frameshift 돌연변이는 전형적인 CHARGE 증후군 표현형과 상관관계가 높은 반면, missense 돌연변이는 고립성 IHH 및 경증 사례와 관련이 있는 것으로 보고되었습니다. 그러나 유전자형과 표현형의 대응이 항상 명확한 것은 아닙니다. ⁵⁾

7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

통합 오믹스 진단의 가능성

Granadillo 등(2021)은 기존 유전자 분석으로는 검출할 수 없었던 CHD7 인트론 돌연변이(intron4 c.2239-20_2239-6del)를 게놈 전체 메틸화 분석(GMA), 전장 유전체 분석(WGS) 재분석, RNA 분석의 통합 오믹스 접근법을 통해 발견했습니다. ³⁾ GMA에서는 CHD7 특이적 후성유전학적 시그니처가 확인되었고, RNA 분석에서는 haploinsufficiency가 뒷받침되었습니다.

이 방법은 표준 유전자 검사에서 원인 돌연변이를 확인할 수 없는 환자의 진단율을 향상시킬 가능성이 있습니다.

IHH와 CHARGE 증후군의 연속 스펙트럼 가설

Wu 등(2025)은 고립성 IHH(특발성 저성선자극호르몬성 성선기능저하증)로 진단받은 환자가 CHARGE 증후군으로 재진단된 7례의 문헌 검토를 수행하여, CHD7 돌연변이가 CS와 IHH의 공통 유전적 기반이 될 수 있음을 보여주었습니다. ⁵⁾ IHH와 CHARGE 증후군은 연속적인 스펙트럼을 이룰 가능성이 제기되고 있습니다.

산전 진단의 정확도 향상

Traisrisilp 등(2021)은 산전 초음파의 미세 소견(귀 형태 이상, 신장 회전 이상, 음향 자극에 대한 무반응)이 CHARGE 증후군의 초음파 표지자가 될 수 있음을 보여주었습니다. ²⁾ 태아 MRI를 통한 중추신경계 평가와의 조합이 산전 진단의 정확도 향상으로 이어질 것으로 기대됩니다.

8. 참고문헌

Saenz Hinojosa S, Reyes C, Romero VI. Diagnosis challenges in CHARGE syndrome: A novel variant and clinical description. Heliyon. 2024;10:e28024.
Traisrisilp K, Chankhunaphas W, Sittiwangkul R, Phokaew C, Shotelersuk V, Tongsong T. Prenatal sonographic features of CHARGE syndrome. Diagnostics. 2021;11:415.
Granadillo JL, Wegner DJ, Paul AJ, et al. Discovery of a novel CHD7 CHARGE syndrome variant by integrated omics analyses. Am J Med Genet A. 2021;185(2):544-548.
Yoshida Y, Ogawa S, Meguro S, et al. CHARGE syndrome with both primary and secondary hypogonadism. IJU Case Rep. 2024;7:197-200.
Wu J, Huang Z, Zhu B, et al. De novo CHD7 variant in a CHARGE syndrome preterm infant initially diagnosed as idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: a case report and literature review. BMC Pediatr. 2025;25:926.