Síndrome CHARGE

Pontos-chave em resumo

A síndrome CHARGE é uma síndrome de malformações múltiplas causada por mutação no gene CHD7, ocorrendo em cerca de 1/10.000–17.000 nascimentos. ⁵⁾
O nome da doença vem das iniciais dos seis principais achados: Coloboma, Heart defects (defeitos cardíacos), Atresia choanae (atresia de coanas), Retardation (retardo), Genital anomalies (anomalias genitais), Ear abnormalities (anormalidades auriculares).
Oftalmologicamente, o coloboma está presente em 75–90% dos casos, sendo a coroide, retina e nervo óptico os mais afetados. ¹⁾⁵⁾
O risco de descolamento de retina associado ao coloboma é alto, sendo essencial o acompanhamento oftalmológico regular.
A taxa de mortalidade antes dos 5 anos é de cerca de 30%, e o manejo precoce das cardiopatias e atresia de coanas influencia o prognóstico. ⁵⁾
A maioria das mutações no CHD7 é de novo (nova mutação), podendo a criança ser afetada mesmo sem sintomas nos pais.
O manejo multidisciplinar é indispensável, com colaboração entre oftalmologia, cardiologia, otorrinolaringologia e endocrinologia.

1. O que é a síndrome CHARGE

A síndrome CHARGE é uma síndrome de malformações múltiplas causada por uma variante patogênica no gene CHD7 (8q12.2). Foi relatada pela primeira vez por Hittner e Hall em 1979, e em 1981 Pagon cunhou o acrônimo “CHARGE” a partir das iniciais dos principais achados.

O nome da doença indica cada um dos principais achados:

C: Coloboma (coloboma)
H: Heart defects (defeitos cardíacos)
A: Atresia choanae (atresia de coanas)
R: Retardation of growth and development (retardo do crescimento e desenvolvimento)
G: Genital anomalies (anomalias genitais)
E: Ear abnormalities (anomalias auriculares)

A incidência é relatada em cerca de 1 a cada 10.000 a 17.000 nascimentos, ⁵⁾ e no Japão é designada como doença rara específica. A mutação no gene CHD7 causadora é identificada em 70-90% dos pacientes. ¹⁾³⁾ A maioria das mutações é de novo, mas também existem famílias com herança autossômica dominante.

A taxa de mortalidade antes dos 5 anos é de cerca de 30%, ⁵⁾ sendo as principais causas malformações cardíacas, atresia de coanas e aspiração.

Q Qual a frequência da síndrome de CHARGE?

Ocorre em cerca de 1 a cada 10.000 a 17.000 nascimentos. ⁵⁾ A taxa de mortalidade antes dos 5 anos é de aproximadamente 30%, e malformações cardíacas graves e atresia de coanas influenciam significativamente o prognóstico. É elegível para suporte de custos médicos como doença rara designada.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos

Deficiência visual: A gravidade varia conforme a extensão e localização do coloboma. Se envolver o nervo óptico ou a mácula, resulta em deficiência visual grave.
Fotofobia: Causada por disfunção pupilar devido ao coloboma de íris.
Perda auditiva: Perda auditiva neurossensorial é observada em 90-95% dos pacientes. ¹⁾ Perda auditiva mista associada à hipoplasia dos canais semicirculares também é comum. Quando tanto a perda auditiva quanto a visual são graves, a comunicação torna-se extremamente difícil, exigindo intervenção educacional e terapêutica especializada precoce.
Distúrbio de equilíbrio: A hipoplasia ou agenesia dos canais semicirculares causa atraso no desenvolvimento da marcha e da postura sentada.
Dificuldade alimentar: Devido à disfunção de nervos cranianos ou atresia de coanas, a sucção e a deglutição tornam-se difíceis.

Achados clínicos

A síndrome de CHARGE apresenta múltiplas malformações congênitas envolvendo vários órgãos.

Olhos (75-90%)

Coloboma: Mais comum na coriorretina e nervo óptico. Também ocorre na íris e no cristalino. Prevalência de 80-90%. ¹⁾⁵⁾ A gravidade do comprometimento visual depende do tamanho do defeito coroidal; se o defeito coroidal for grande, ocorre defeito de campo visual superior e comprometimento visual, necessitando de cuidados para baixa visão.

Microftalmia e microcórnea: Subdesenvolvimento de todo o globo ocular.

Catarata, estrabismo, nistagmo: Alta frequência de complicações. Erros refrativos e estrabismo também são comuns. ³⁾

Amblíopia: Amblíopia por desuso devido a erros refrativos ou nistagmo é um problema.

Coração (75-85%)

Tetralogia de Fallot: Uma das cardiopatias mais comuns. ²⁾

Interrupção do arco aórtico, DORV: Requer reparo cirúrgico. ²⁾

Persistência do canal arterial (PCA): Requer ligadura precoce. ⁴⁾⁵⁾

Orelhas e coanas

Atresia de coanas: Presente em cerca de 65% dos casos. Causa dificuldade respiratória no neonato. ¹⁾

Hipoplasia ou aplasia dos canais semicirculares: Afeta a função vestibular e o equilíbrio. ⁵⁾

Anomalia da orelha externa: Orelha curta e larga, com ausência de lóbulo.

Outros achados principais:

Hipogonadismo: Hipogonadismo hipogonadotrófico presente em 60-80% dos casos. ⁵⁾ Acompanhado de micropênis, criptorquidia e baixa testosterona.
Distúrbios do crescimento e desenvolvimento: Baixa estatura, comprometimento intelectual, atraso no desenvolvimento da fala
Fácies característica: Rosto quadrado, testa proeminente, raiz nasal larga, assimetria facial¹⁾⁵⁾

Q Qual o impacto do coloboma na visão?

O impacto do coloboma depende da sua extensão e localização. No coloboma isolado da íris, a perda visual costuma ser leve. Coloboma coriorretiniano ou do nervo óptico pode causar deficiência visual grave. Além disso, a retina ao redor do coloboma é fina e propensa a descolamento, sendo necessário exame de fundo de olho regular.

3. Causas e Fatores de Risco

O gene CHD7 (8q12.2) codifica a proteína cromodomínio helicase de ligação ao DNA (2.997 aminoácidos).³⁾ O CHD7 regula a expressão de muitos genes por meio da remodelação da cromatina e desempenha um papel essencial na migração e diferenciação das células da crista neural no início do desenvolvimento embrionário.¹⁾

Os tipos de mutação mais frequentes são mutações sem sentido (41%) e mutações de deslocamento de quadro (32%),⁴⁾ ambas levando à perda de função (haploinsuficiência).³⁾ Mutações de sentido trocado (missense) estão fortemente associadas ao hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (IHH), enquanto mutações sem sentido/deslocamento de quadro tendem a estar associadas ao fenótipo completo da síndrome CHARGE.⁵⁾ No entanto, a correlação genótipo-fenótipo nem sempre é clara.⁵⁾

A maioria das mutações ocorre de novo. Casos raros de recorrência familiar devido a mosaicismo parental existem, portanto a aconselhamento genético é recomendado.

Q A síndrome CHARGE é hereditária?

A maioria dos casos é de novo, onde os pais não apresentam sintomas e a mutação ocorre apenas na criança. Raramente ocorre recorrência familiar devido a mosaicismo parental. Se o paciente adulto tiver filhos, há 50% de chance de a criança herdar a mesma mutação. Recomenda-se aconselhamento genético.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Critérios de Diagnóstico Clínico

Vários critérios diagnósticos foram propostos.

Critérios de Blake (1998): Combinação de sintomas maiores (coloboma, atresia de coanas, hipoplasia de canais semicirculares, orelha externa característica) e sintomas menores. ¹⁾
Critérios de Verloes (2005): Estabelece os 3C (coloboma, atresia de coanas, hipoplasia de canais semicirculares) como maiores. ²⁾
Critérios de Hale (2016): Critérios mais recentes que integram os resultados do teste do gene CHD7. ⁵⁾

Testes Genéticos

Análise de sequenciamento do CHD7 + análise de deleção/duplicação: Primeira escolha. ³⁾ Se negativo, prosseguir para painel multigênico ou análise de exoma.
Análise de metilação genômica ampla (GMA): Novo método para detectar assinatura epigenética específica do CHD7. ³⁾ Útil para diagnóstico mesmo quando os testes padrão são negativos.
Análise de RNA e Ensaio Mini-Gene: Usado para avaliar variantes com impacto funcional incerto, como variantes intrônicas. ³⁾⁵⁾

Exames de Imagem e Eletrofisiológicos

Ressonância magnética de crânio (avaliação da hipófise e hipotálamo) ⁵⁾
Tomografia computadorizada de osso temporal (avaliação de agenesia de canais semicirculares e hipoplasia vestibular) ³⁾
Ecocardiograma e eletrocardiograma
Ultrassonografia pré-natal: Malformações cardíacas, anomalias de orelha, anomalias renais e restrição de crescimento podem ser marcadores sonográficos. ²⁾

Principais Diagnósticos Diferenciais

Devido ao fenótipo variável da síndrome CHARGE, é importante diferenciá-la de outras síndromes. Casos de diagnóstico incorreto como síndrome de Noonan por 8 anos foram relatados. ¹⁾

Doença	Pontos de Diferenciação
Síndrome de deleção 22q11.2	Malformações cardíacas, imunodeficiência, hipocalcemia
Síndrome de Kabuki	Fácies característica, anomalias dentárias, anomalias de impressão digital
Síndrome de Kallmann	Anosmia + hipogonadismo. Sobreposição com CHARGE
Associação VACTERL	Anomalias vertebrais, anais, cardíacas, esofágicas, renais, de membros

5. Tratamento Padrão

O tratamento da síndrome de CHARGE é baseado em uma abordagem de equipe multidisciplinar para as malformações de cada órgão. Oftalmologistas, cirurgiões cardíacos, otorrinolaringologistas, endocrinologistas e reabilitadores colaboram.

Manejo Oftalmológico

Coloboma em si: Não há tratamento. O foco é a correção de erros refrativos e terapia para ambliopia.

Prevenção de descolamento de retina: Fotocoagulação a laser profilática pode ser realizada na borda de colobomas grandes (casos selecionados).

Tratamento de descolamento de retina: Vitrectomia (com tamponamento de óleo de silicone, se necessário).

Manejo da fotofobia: Uso de óculos escuros.

Cirurgia de estrabismo: Nos casos indicados, realiza-se correção cirúrgica. ³⁾

Manejo Sistêmico

Cardiopatias: Correção cirúrgica conforme cada malformação (shunt de Blalock-Taussig, reparo de coarctação da aorta, ligadura de PCA, etc.). ²⁾⁵⁾

Atresia de coanas: Após garantir via aérea de emergência no período neonatal, realiza-se abertura cirúrgica. ¹⁾

Endócrino: No hipogonadismo hipogonadotrófico, realiza-se terapia de reposição de testosterona. ³⁾⁴⁾

Audição: Avaliar indicação de aparelho auditivo ou implante coclear. ⁵⁾

Suporte ao desenvolvimento: Intervenção precoce com fonoaudiologia, fisioterapia e terapia ocupacional é importante. Em casos de dificuldade alimentar grave, realiza-se alimentação por sonda via gastrostomia ou jejunostomia.

Q Existe alguma forma de prevenir o descolamento de retina associado ao coloboma?

Não há tratamento para o coloboma em si, mas em casos selecionados, pode-se realizar fotocoagulação a laser na borda de colobomas grandes para prevenir o descolamento de retina. Se ocorrer descolamento de retina, é necessária vitrectomia. Exames oftalmológicos regulares para detecção precoce são importantes.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado

O gene CHD7 codifica uma proteína de ligação ao DNA cromodomínio helicase composta por 2997 aminoácidos. ³⁾ A proteína CHD7 integra-se ao complexo de remodelação da cromatina, regulando modificações de histonas e o recrutamento da RNA polimerase em regiões de enhancer e super-enhancer. ¹⁾

O mecanismo pelo qual a haploinsuficiência do CHD7 (um alelo não funcional) causa múltiplas malformações é o seguinte: ¹⁾³⁾

Efeito nas células da crista neural: A deficiência de CHD7 prejudica a remodelação da cromatina, perturbando a expressão gênica envolvida no desenvolvimento do coração (tronco arterial cardíaco), face e orelha. Efeitos nas estruturas derivadas da crista neural foram confirmados em modelos experimentais de zebrafish e Xenopus. ¹⁾
Efeito nos neurônios GnRH: A deficiência de CHD7 prejudica a formação e migração dos neurônios produtores de GnRH, levando à redução da secreção de FSH/LH. Este é o mecanismo do hipogonadismo hipogonadotrófico. ⁴⁾
Complicação de hipogonadismo primário (novo achado): Em alguns casos, foi relatada diminuição da expressão de enzimas de síntese esteroide nas células de Leydig (P450scc, P450 17α, 3β-HSD, 17β-HSD), resultando em complicação de hipogonadismo primário. O fator de transcrição Ad4BP/SF-1 é normal, sugerindo um distúrbio seletivo no nível enzimático. Além disso, foi confirmada parada da espermatogênese e complicação de GCNIS (neoplasia de células germinativas in situ). ⁴⁾

Quanto à relação entre o tipo de mutação do códon e o fenótipo, mutações nonsense/frameshift tendem a se correlacionar com o fenótipo típico da síndrome de CHARGE, enquanto mutações missense estão associadas a IHH isolado e casos leves. No entanto, a correlação genótipo-fenótipo nem sempre é clara. ⁵⁾

7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)

Potencial do Diagnóstico Ômico Integrado

Granadillo et al. (2021) descobriram uma mutação intrônica no CHD7 (intron4 c.2239-20_2239-6del) que não era detectável pela análise genética convencional, usando uma abordagem ômica integrada combinando análise de metilação genômica (GMA), reanálise de sequenciamento do genoma completo (WGS) e análise de RNA. ³⁾ A GMA confirmou uma assinatura epigenética específica do CHD7, e a análise de RNA apoiou a haploinsuficiência.

Este método pode melhorar a taxa de diagnóstico em pacientes cuja mutação causadora não pode ser identificada por testes genéticos padrão.

Hipótese do Espectro Contínuo entre IHH e Síndrome de CHARGE

Wu et al. (2025) revisaram 7 casos na literatura onde pacientes diagnosticados com IHH (hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático) foram rediagnosticados com síndrome de CHARGE, e mostraram que mutações no CHD7 podem ser a base genética comum entre CS e IHH. ⁵⁾ Propõe-se que IHH e síndrome de CHARGE podem formar um espectro contínuo.

Melhora da Precisão do Diagnóstico Pré-natal

Traisrisilp et al. (2021) mostraram que achados ultrassonográficos pré-natais sutis (anomalias de orelha, rotação renal anormal, falta de resposta a estímulos sonoros) podem ser marcadores sonográficos para a síndrome de CHARGE. ²⁾ A combinação com avaliação do SNC por ressonância magnética fetal é esperada para melhorar a precisão do diagnóstico pré-natal.

8. Referências

Saenz Hinojosa S, Reyes C, Romero VI. Diagnosis challenges in CHARGE syndrome: A novel variant and clinical description. Heliyon. 2024;10:e28024.
Traisrisilp K, Chankhunaphas W, Sittiwangkul R, Phokaew C, Shotelersuk V, Tongsong T. Prenatal sonographic features of CHARGE syndrome. Diagnostics. 2021;11:415.
Granadillo JL, Wegner DJ, Paul AJ, et al. Discovery of a novel CHD7 CHARGE syndrome variant by integrated omics analyses. Am J Med Genet A. 2021;185(2):544-548.
Yoshida Y, Ogawa S, Meguro S, et al. CHARGE syndrome with both primary and secondary hypogonadism. IJU Case Rep. 2024;7:197-200.
Wu J, Huang Z, Zhu B, et al. De novo CHD7 variant in a CHARGE syndrome preterm infant initially diagnosed as idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: a case report and literature review. BMC Pediatr. 2025;25:926.