CHARGE综合征

一目了然的要点

一目了然的要点

• CHARGE综合征是由CHD7基因突变引起的多发畸形综合征，发生率约为1/10,000至1/17,000新生儿。⁵⁾
• 病名由六大主要体征的首字母组成：Coloboma（缺损）、Heart defects（心脏缺陷）、Atresia choanae（后鼻孔闭锁）、Retardation（发育迟缓）、Genital anomalies（生殖器异常）、Ear abnormalities（耳部异常）。
• 眼科方面，75%至90%的患者存在缺损，最常累及脉络膜、视网膜和视神经。¹⁾⁵⁾
• 缺损相关的视网膜脱离风险高，必须定期进行眼科随访。
• 5岁以下死亡率约为30%，心脏畸形和后鼻孔闭锁的早期处理对预后至关重要。⁵⁾
• 大多数CHD7突变是新生突变，即使父母无症状，孩子也可能发病。
• 需要多学科综合管理，眼科、心脏科、耳鼻喉科和内分泌科应协同处理。

1. 什么是CHARGE综合征？

CHARGE综合征是由CHD7基因（8q12.2）致病性变异引起的多发畸形综合征。1979年Hittner和Hall首次报道，1981年Pagon根据主要体征的首字母命名为“CHARGE”。

病名代表各主要体征：

• C：缺损（Coloboma）
• H：心脏缺陷（Heart defects）
• A：后鼻孔闭锁（Atresia choanae）
• R：生长和发育迟缓（Retardation of growth and development）
• G：生殖器异常
• E：耳部异常

发病率约为1/10,000至1/17,000出生，⁵⁾在日本被认定为指定难病。70-90%的患者可检测到CHD7基因突变。¹⁾³⁾大多数突变为新生突变，但也存在常染色体显性遗传的家系。

5岁以下死亡率约为30%，⁵⁾主要死因为心脏畸形、后鼻孔闭锁和误吸。

Q CHARGE综合征的发生频率是多少？

A

大约每1/10,000至1/17,000出生中发生一例。⁵⁾5岁以下死亡率约为30%，严重的心脏畸形和后鼻孔闭锁影响预后。作为指定难病，可享受医疗费用补助。

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

• 视力障碍：根据缺损的范围和部位，严重程度不同。累及视神经或黄斑时会导致严重视力障碍。
• 畏光：由虹膜缺损导致的瞳孔功能异常引起。
• 听力损失：90-95%的患者存在感音神经性听力损失。¹⁾半规管发育不全常导致混合性听力损失。当听力和视力均严重受损时，沟通极为困难，需要早期专业康复和教育。
• 平衡功能障碍：半规管发育不全或缺失导致行走和坐位发育延迟。
• 进食困难：脑神经功能障碍和后鼻孔闭锁导致吸吮和吞咽困难。

临床所见

CHARGE综合征表现为累及多器官的复合畸形。

眼（75-90%）

缺损：最常见于脉络膜、视网膜和视神经。也可发生于虹膜和晶状体。患病率80-90%。¹⁾⁵⁾ 视力障碍的严重程度取决于脉络膜缺损的大小，大的脉络膜缺损可合并上方视野缺损和视力障碍，需要低视力护理。

小眼球/小角膜：整个眼球发育不全。

白内障、斜视、眼球震颤：合并频率高。屈光不正和斜视也常见。³⁾

弱视：屈光不正或眼球震颤导致的废用性弱视成为问题。

心脏（75-85%）

法洛四联症：最常见的心脏畸形之一。²⁾

主动脉弓离断/右心室双出口：需要手术修复。²⁾

动脉导管未闭：需要早期结扎。⁴⁾⁵⁾

耳/后鼻孔

后鼻孔闭锁：约65%出现。是新生儿期呼吸困难的原因。¹⁾

半规管发育不全/缺如：影响前庭功能和平衡感。⁵⁾

外耳形态异常：耳廓短而宽，耳垂缺失。

其他主要表现：

• 性腺功能减退：低促性腺激素性性腺功能减退见于60-80%。⁵⁾ 伴有小阴茎、隐睾、睾酮低下。
• 生长和发育障碍：身材矮小、智力低下、语言发育迟缓
• 特征性面容：方脸、前额突出、鼻根宽、面部不对称¹⁾⁵⁾

Q 脉络膜缺损对视力有什么影响？

A

脉络膜缺损的影响取决于其范围和位置。仅虹膜缺损通常只引起轻微的视力下降。脉络膜视网膜缺损或视神经缺损可能导致严重的视力障碍。此外，缺损周围的视网膜较薄，容易发生脱离，因此需要定期进行眼底检查。

3. 病因和风险因素

CHD7基因（8q12.2）编码染色质域解旋酶DNA结合蛋白（2997个氨基酸）。³⁾ CHD7通过染色质重塑调控众多基因的表达，在胚胎发育早期神经嵴细胞的迁移和分化中发挥重要作用。¹⁾

最常见的突变类型是无义突变（41%）和移码突变（32%），⁴⁾ 两者都导致功能丧失（单倍剂量不足）。³⁾ 错义突变与孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）密切相关，而无义/移码突变往往与CHARGE综合征的整体表型相关。⁵⁾ 然而，基因型与表型的相关性并不总是明确的。⁵⁾

大多数突变是新生突变。由于亲本嵌合体导致的家族内复发罕见，但仍建议进行遗传咨询。

关于遗传咨询

CHARGE综合征大多由新生突变引起，即使父母都不是携带者，孩子也可能发病。下一个孩子的复发风险较低，但不能排除父母生殖细胞嵌合体的可能性。患者成年后，将突变传给后代的风险高达50%，因此建议咨询遗传学专家。

Q CHARGE综合征会遗传吗？

A

大多数病例是新生突变，即父母均无症状，仅孩子出现突变。极少数情况下，由于父母嵌合体导致家族内复发。如果患者本人成年后生育，每个孩子有50%的概率继承该突变。建议进行遗传咨询。

4. 诊断和检查方法

临床诊断标准

已提出多种诊断标准。

• Blake标准（1998）：结合主要症状（缺损、后鼻孔闭锁、半规管发育不全、特征性外耳）和次要症状的标准。¹⁾
• Verloes标准（2005）：将缺损、后鼻孔闭锁、半规管发育不全这3C作为主要标准。²⁾
• Hale标准（2016）：整合CHD7基因检测结果的最新标准。⁵⁾

遗传学检查

• CHD7序列分析+缺失/重复分析：首选检查。³⁾ 阴性时进行多基因面板或外显子组分析。
• 全基因组甲基化分析（GMA）：检测CHD7特异性表观遗传特征的新方法。³⁾ 即使标准检查阴性也有助于诊断。
• RNA分析/微型基因检测：用于评估功能影响不明的变异，如内含子变异。³⁾⁵⁾

影像学和电生理检查

• 头部MRI（评估垂体和下丘脑）⁵⁾
• 颞骨CT（评估半规管发育不全和前庭发育不全）³⁾
• 超声心动图和心电图
• 产前超声：心脏畸形、耳部异常、肾脏异常和生长受限可作为超声标志。²⁾

主要鉴别诊断

CHARGE综合征表型多样，需与其他综合征鉴别。有报道误诊为Noonan综合征长达8年的病例。¹⁾

疾病	鉴别要点
22q11.2缺失综合征	心脏畸形、免疫缺陷、低钙血症
Kabuki综合征	特征性面容、牙齿异常、皮纹异常
Kallmann综合征	嗅觉丧失+性腺功能减退。与CHARGE重叠
VACTERL联合征	椎体、肛门、心脏、食管、肾脏、四肢畸形

5. 标准治疗方法

CHARGE综合征的治疗基于针对各器官畸形的多学科团队协作。眼科、心脏外科、耳鼻喉科、内分泌科和康复科共同参与。

眼科管理

脉络膜缺损本身：无治疗方法。重点是矫正屈光不正和弱视治疗。

预防视网膜脱离：对于大的缺损，可在其边缘进行预防性激光光凝（选择性病例）。

视网膜脱离治疗：玻璃体切除术（必要时填充硅油）。

畏光处理：佩戴遮光眼镜。

斜视手术：在适应症病例中进行外科矫正。³⁾

全身管理

心脏畸形：根据各畸形进行外科修复（BT分流术、主动脉缩窄修复、PDA结扎等）。²⁾⁵⁾

后鼻孔闭锁：新生儿期紧急气道建立后，进行手术开窗。¹⁾

内分泌：低促性腺激素性性腺功能减退症采用睾酮替代治疗。³⁾⁴⁾

听觉：评估助听器或人工耳蜗的适应症。⁵⁾

发育支持：言语治疗（ST）、物理治疗（PT）、作业治疗（OT）的早期干预很重要。进食困难严重时，通过胃造口或空肠造口进行管饲喂养。

Q 是否有方法预防与缺损相关的视网膜脱离？

A

缺损本身无法治疗，但有时对大的缺损边界进行激光光凝以预防视网膜脱离（在选择性病例中考虑）。如果发生视网膜脱离，需要进行玻璃体切除术。定期眼科检查早期发现很重要。

6. 病理生理学与详细发病机制

CHD7基因编码由2997个氨基酸组成的染色质域解旋酶DNA结合蛋白。³⁾ CHD7蛋白整合到染色质重塑复合体中，调节增强子和超级增强子区域的组蛋白修饰和RNA聚合酶募集。¹⁾

CHD7单倍体不足（一个等位基因无功能）导致多发畸形的机制如下。¹⁾³⁾

• 对神经嵴细胞的影响：CHD7缺失损害染色质重塑，扰乱心脏（圆锥动脉干）、面部和耳朵发育相关基因的表达。在斑马鱼和爪蟾实验模型中已确认对神经嵴衍生结构的影响。¹⁾
• 对GnRH神经元的影响：CHD7缺失损害GnRH（促性腺激素释放激素）生成神经元的形成和迁移，导致FSH/LH分泌减少。这是低促性腺激素性性腺功能减退症的机制。⁴⁾
• 原发性性腺功能减退症的合并（新发现）：部分病例报告Leydig细胞类固醇合成酶（P450scc、P450 17α、3β-HSD、17β-HSD）表达降低，也合并原发性性腺功能减退。转录因子Ad4BP/SF-1正常，提示酶水平的选择性障碍。此外，还确认了精子发生停滞和GCNIS（生殖细胞原位瘤）的合并。⁴⁾

关于密码子突变类型与表型的关系，无义/移码突变往往与典型的CHARGE综合征表型相关，而错义突变则与孤立性IHH和轻症病例相关。但基因型与表型的对应关系并不总是明确的。⁵⁾

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7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

致患者：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可提供的标准治疗。这是面向专业人士的关于未来医疗发展的参考信息。

整合组学诊断的可能性

Granadillo等人（2021）通过整合基因组甲基化分析（GMA）、全基因组测序（WGS）再分析和RNA分析的组学方法，发现了传统基因分析无法检测到的CHD7内含子突变（intron4 c.2239-20_2239-6del）。³⁾ GMA确认了CHD7特异的表观遗传特征，RNA分析支持了单倍体不足。

这种方法可能提高标准基因检测无法确定致病突变的患者的诊断率。

IHH与CHARGE综合征的连续谱假说

Wu等人（2025）对7例诊断为孤立性IHH（特发性低促性腺激素性性腺功能减退症）后重新诊断为CHARGE综合征的患者进行了文献综述，表明CHD7突变可能是CS和IHH的共同遗传基础。⁵⁾ 有观点认为IHH和CHARGE综合征可能构成一个连续谱。

产前诊断准确性的提高

Traisrisilp等人（2021）表明，产前超声的细微发现（耳部形态异常、肾脏旋转异常、对声刺激无反应）可作为CHARGE综合征的超声标志物。²⁾ 结合胎儿MRI进行中枢神经系统评估，有望提高产前诊断的准确性。

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8. 参考文献

1. Saenz Hinojosa S, Reyes C, Romero VI. Diagnosis challenges in CHARGE syndrome: A novel variant and clinical description. Heliyon. 2024;10:e28024.

2. Traisrisilp K, Chankhunaphas W, Sittiwangkul R, Phokaew C, Shotelersuk V, Tongsong T. Prenatal sonographic features of CHARGE syndrome. Diagnostics. 2021;11:415.

3. Granadillo JL, Wegner DJ, Paul AJ, et al. Discovery of a novel CHD7 CHARGE syndrome variant by integrated omics analyses. Am J Med Genet A. 2021;185(2):544-548.

4. Yoshida Y, Ogawa S, Meguro S, et al. CHARGE syndrome with both primary and secondary hypogonadism. IJU Case Rep. 2024;7:197-200.

5. Wu J, Huang Z, Zhu B, et al. De novo CHD7 variant in a CHARGE syndrome preterm infant initially diagnosed as idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: a case report and literature review. BMC Pediatr. 2025;25:926.