متلازمة CHARGE هي متلازمة تشوهات متعددة ناتجة عن متغير مرضي في جين CHD7 (8q12.2). تم الإبلاغ عنها لأول مرة من قبل Hittner و Hall في عام 1979، وفي عام 1981 أطلق Pagon الاختصار “CHARGE” من الأحرف الأولى للعلامات الرئيسية.
يشير اسم المرض إلى كل من العلامات الرئيسية:
C: Coloboma (الثقبة)
H: Heart defects (عيوب القلب)
A: Atresia choanae (رتق القناة الأنفية)
R: Retardation of growth and development (تأخر النمو والتطور)
G: Genital anomalies (تشوهات الأعضاء التناسلية)
E: Ear abnormalities (تشوهات الأذن)
يُقدر معدل الإصابة بحوالي 1 لكل 10,000 إلى 17,000 ولادة، 5) وقد تم تصنيفه كمرض نادر محدد في اليابان. يتم تحديد طفرة جين CHD7 المسببة لدى 70-90% من المرضى. 1)3) معظم الطفرات هي طفرات جديدة (de novo)، ولكن توجد أيضًا عائلات تتبع وراثة جسمية سائدة.
معدل الوفيات قبل سن الخامسة يبلغ حوالي 30%، 5) وتشمل الأسباب الرئيسية للوفاة تشوهات القلب، رتق القناة الأنفية الخلفية، والشفط.
Qما مدى شيوع متلازمة CHARGE؟
A
تحدث بمعدل 1 لكل 10,000 إلى 17,000 ولادة. 5) يبلغ معدل الوفيات قبل سن الخامسة حوالي 30%، وتؤثر تشوهات القلب الشديدة ورتق القناة الأنفية الخلفية بشكل كبير على التشخيص. وهي مؤهلة للحصول على دعم التكاليف الطبية كمرض نادر محدد.
ضعف البصر: تختلف شدته حسب مدى وموقع الورم القولوني. إذا امتد إلى العصب البصري أو البقعة، يؤدي إلى ضعف بصري شديد.
رهاب الضوء: ينتج عن خلل وظيفي في حدقة العين بسبب الورم القولوني في القزحية.
فقدان السمع: يُلاحظ فقدان السمع الحسي العصبي لدى 90-95% من المرضى. 1) كما أن فقدان السمع المختلط المرتبط بنقص تنسج القنوات الهلالية شائع. عندما يكون كل من فقدان السمع والبصر شديدين، يصبح التواصل صعبًا للغاية، مما يتطلب تدخلًا تعليميًا وعلاجيًا متخصصًا مبكرًا.
اضطراب التوازن: يؤدي نقص تنسج أو عدم تنسج القنوات الهلالية إلى تأخر في المشي والحفاظ على وضعية الجلوس.
صعوبة التغذية: بسبب خلل وظيفي في الأعصاب القحفية أو رتق القناة الأنفية الخلفية، يصبح الرضاعة والبلع صعبين.
الورم القولوني: الأكثر شيوعًا في المشيمية والشبكية والعصب البصري. يحدث أيضًا في القزحية والعدسة. معدل الانتشار 80-90%. 1)5) تعتمد شدة ضعف البصر على حجم العيب المشيمي، وإذا كان العيب المشيمي كبيرًا، يحدث عيب في المجال البصري العلوي وضعف بصري، مما يستلزم رعاية ضعف البصر.
صغر المقلة وصغر القرنية: نقص تطور كامل في مقلة العين.
إعتام عدسة العين، الحول، الرأرأة: معدلات الإصابة مرتفعة. كما أن الأخطاء الانكسارية والحول شائعة. 3)
الحول الوظيفي: يعد الحول الوظيفي الناتج عن الأخطاء الانكسارية أو الرأرأة مشكلة.
القلب (75-85%)
رباعية فالو: واحدة من أكثر تشوهات القلب شيوعًا. 2)
انقطاع قوس الأبهر، DORV: يتطلب إصلاحًا جراحيًا. 2)
القناة الشريانية المفتوحة (PDA): يتطلب ربطًا مبكرًا. 4)5)
الأذن والمنعر الأنفي الخلفي
رتق المنعر الأنفي الخلفي: يوجد في حوالي 65% من الحالات. يسبب صعوبة في التنفس عند الوليد. 1)
نقص تنسج أو عدم تنسج القنوات نصف الدائرية: يؤثر على الوظيفة الدهليزية والتوازن. 5)
تشوه الأذن الخارجية: الأذن قصيرة وعريضة، مع غياب شحمة الأذن.
النتائج الرئيسية الأخرى:
قصور الغدد التناسلية: قصور الغدد التناسلية بنقص الغونادوتروبين يوجد في 60-80% من الحالات. 5) يصاحبه صغر القضيب، الخصية المعلقة، وانخفاض هرمون التستوستيرون.
اضطرابات النمو والتطور: قصر القامة، ضعف الوظائف المعرفية، تأخر تطور اللغة
ملامح الوجه المميزة: وجه مربع، جبهة بارزة، جسر أنف عريض، عدم تناسق الوجه1)5)
Qما تأثير الثُّقبة (كولوبوما) على الرؤية؟
A
يعتمد تأثير الثُّقبة على مداها وموقعها. في حالة ثقبة القزحية فقط، غالبًا ما يكون ضعف البصر طفيفًا. أما ثقبة المشيمية الشبكية أو ثقبة العصب البصري فقد تسبب ضعفًا شديدًا في البصر. كما أن المنطقة المحيطة بالثقبة تكون الشبكية فيها رقيقة وعرضة للانفصال، لذلك يلزم إجراء فحوصات دورية لقاع العين.
جين CHD7 (8q12.2) يرمز لبروتين كرومودومين هيليكاز المرتبط بالحمض النووي (2,997 حمض أميني).3) يتحكم CHD7 في التعبير عن العديد من الجينات عبر إعادة تشكيل الكروماتين، ويلعب دورًا أساسيًا في هجرة وتمايز خلايا العرف العصبي في المراحل المبكرة من التطور الجنيني.1)
أكثر أنواع الطفرات شيوعًا هي الطفرات غير المعنى (41%) وطفرات انزياح الإطار (32%)،4) وكلاهما يؤدي إلى فقدان الوظيفة (haploinsufficiency).3) ترتبط الطفرات المغيرة (missense) بقوة بقصور الغدد التناسلية الناقص الانعزال (IHH)، بينما تميل الطفرات غير المعنى/انزياح الإطار إلى الارتباط بالنمط الظاهري الكامل لمتلازمة تشارج.5) ومع ذلك، فإن الارتباط بين النمط الجيني والنمط الظاهري ليس واضحًا دائمًا.5)
معظم الطفرات تحدث بشكل جديد (de novo). توجد حالات نادرة من التكرار العائلي بسبب الفسيفساء الجسدية لدى أحد الوالدين، لذلك يُوصى بالاستشارة الوراثية.
Qهل متلازمة تشارج وراثية؟
A
معظم الحالات تكون جديدة (de novo) حيث لا تظهر أعراض على الوالدين وتحدث الطفرة لدى الطفل فقط. نادرًا ما يحدث تكرار عائلي بسبب الفسيفساء الجسدية لدى أحد الوالدين. إذا أصبح المريض بالغًا وأنجب أطفالًا، فهناك احتمال 50% أن يرث الطفل نفس الطفرة. يُوصى بتلقي الاستشارة الوراثية.
معايير بليك (1998): مزيج من الأعراض الرئيسية (ورم القولون، رتق القناة الأنفية، نقص تنسج القناة نصف الدائرية، الأذن الخارجية المميزة) والأعراض الثانوية. 1)
معايير فيرلوس (2005): تعتبر الأعراض الثلاثة الكبرى: ورم القولون، رتق القناة الأنفية، نقص تنسج القناة نصف الدائرية (3C) رئيسية. 2)
معايير هيل (2016): أحدث المعايير التي تدمج نتائج اختبار جين CHD7. 5)
تحليل تسلسل CHD7 + تحليل الحذف/الازدواج: الخيار الأول. 3) إذا كانت النتيجة سلبية، يتم الانتقال إلى لوحة الجينات المتعددة أو تحليل الإكسوم.
تحليل المثيلة الجينومية الشاملة (GMA): طريقة جديدة للكشف عن التوقيع اللاجيني الخاص بـ CHD7. 3) مفيد في التشخيص حتى عندما تكون الاختبارات القياسية سلبية.
تحليل الحمض النووي الريبوزي (RNA) واختبار الجين المصغر: يستخدم لتقييم الطفرات ذات التأثير الوظيفي غير الواضح، مثل الطفرات داخل الإنترون. 3)5)
نظرًا للتنوع المظهري لمتلازمة تشارج، من المهم التفريق بينها وبين المتلازمات الأخرى. تم الإبلاغ عن حالات تشخيص خاطئ لمتلازمة نونان استمرت لمدة 8 سنوات. 1)
المرض
نقاط التفريق
متلازمة حذف 22q11.2
تشوهات القلب، نقص المناعة، نقص كالسيوم الدم
متلازمة كابوكي
ملامح وجه مميزة، تشوهات الأسنان، تشوهات الجلد
متلازمة كالمان
فقدان حاسة الشم + قصور الغدد التناسلية. تداخل مع CHARGE
يعتمد علاج متلازمة CHARGE على نهج فريق متعدد التخصصات لتشوهات كل عضو. يتعاون أطباء العيون وجراحة القلب والأنف والأذن والحنجرة والغدد الصماء وإعادة التأهيل.
الإدارة العينية
الورم القولوني نفسه: لا يوجد علاج. التركيز على تصحيح الأخطاء الانكسارية وعلاج الحول.
الوقاية من انفصال الشبكية: يمكن إجراء التخثير الضوئي بالليزر الوقائي على حدود الورم القولوني الكبير (حالات مختارة).
علاج انفصال الشبكية: استئصال الزجاجية (مع حشوة زيت السيليكون إذا لزم الأمر).
إدارة رهاب الضوء: ارتداء نظارات واقية من الضوء.
جراحة الحول: في الحالات المناسبة، يتم إجراء التصحيح الجراحي. 3)
الإدارة الجهازية
تشوهات القلب: الإصلاح الجراحي حسب كل تشوه (مفاغرة بلالوك-توسيغ، إصلاح تضيق الأبهر، ربط القناة الشريانية المفتوحة، إلخ). 2)5)
رتق الأقنية الأنفية الخلفية: بعد تأمين مجرى الهواء الطارئ في فترة حديثي الولادة، يتم إجراء فتح جراحي. 1)
الغدد الصماء: في حالة قصور الغدد التناسلية بنقص الغونادوتروبين، يتم إجراء العلاج التعويضي بالتستوستيرون. 3)4)
السمع: تقييم الحاجة إلى سماعة أذن أو زراعة قوقعة. 5)
دعم النمو: التدخل المبكر من خلال علاج النطق والعلاج الطبيعي والعلاج الوظيفي مهم. في حالات صعوبة التغذية الشديدة، يتم التغذية الأنبوبية عبر فغر المعدة أو فغر الصائم.
Qهل هناك طريقة للوقاية من انفصال الشبكية المصاحب للثلامة؟
A
لا يوجد علاج للثلامة نفسها، ولكن في بعض الحالات الانتقائية، يمكن إجراء تخثير ضوئي بالليزر على حدود الثلامة الكبيرة للوقاية من انفصال الشبكية. في حالة حدوث انفصال الشبكية، يلزم إجراء استئصال الزجاجية. من المهم إجراء فحوصات عينية منتظمة للكشف المبكر.
يشفر جين CHD7 بروتيناً مرتبطاً بالحمض النووي من نوع كرومودومين هيليكاز يتكون من 2997 حمضاً أمينياً. 3) يندمج بروتين CHD7 في معقد إعادة تشكيل الكروماتين، وينظم التعديلات الهيستونية وتجنيد بوليميراز الحمض النووي الريبي في مناطق المعزز والمعزز الفائق. 1)
آلية تسبب نقص الجرعة (عدم عمل أحد الأليلين) في CHD7 في تشوهات متعددة هي كما يلي: 1)3)
التأثير على خلايا العرف العصبي: يؤدي نقص CHD7 إلى اضطراب في إعادة تشكيل الكروماتين، مما يخل بالتعبير الجيني المتعلق بنمو القلب (المخروط الشرياني الجذعي) والوجه والأذن. تم تأكيد التأثير على الهياكل المشتقة من خلايا العرف العصبي في نماذج تجريبية على سمك الزرد والضفدع. 1)
التأثير على الخلايا العصبية المنتجة للهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية (GnRH): يؤدي نقص CHD7 إلى إعاقة تكوين وهجرة الخلايا العصبية المنتجة لـ GnRH، مما يسبب انخفاض إفراز الهرمون المنبه للجريب والهرمون الملوتن. هذه هي آلية قصور الغدد التناسلية بنقص الغونادوتروبين. 4)
مشاركة قصور الغدد التناسلية الأولي (معرفة جديدة): في بعض الحالات، تم الإبلاغ عن انخفاض تعبير إنزيمات تخليق الستيرويد في خلايا لايديغ (P450scc، P450 17α، 3β-HSD، 17β-HSD)، مما يؤدي إلى مشاركة قصور الغدد التناسلية الأولي. عامل النسخ Ad4BP/SF-1 طبيعي، مما يشير إلى اضطراب انتقائي على مستوى الإنزيم. كما تم تأكيد توقف تكوين الحيوانات المنوية ومشاركة ورم الخلايا الجرثومية في الموقع (GCNIS). 4)
بالنسبة للعلاقة بين نوع طفرة الكودون والنمط الظاهري، ترتبط طفرات nonsense/frameshift عادةً بالنمط الظاهري النمطي لمتلازمة CHARGE، بينما ترتبط طفرات missense بقصور الغدد التناسلية الناقص الانفرادي والحالات الخفيفة. ومع ذلك، فإن التوافق بين النمط الجيني والنمط الظاهري ليس واضحًا دائمًا. 5)
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)
Granadillo وآخرون (2021) اكتشفوا طفرة إنترونية في CHD7 (intron4 c.2239-20_2239-6del) لم تكن قابلة للكشف بالتحليل الجيني التقليدي، باستخدام نهج أوميكس متكامل يجمع بين تحليل الميثيلوم الجينومي (GMA)، وإعادة تحليل التسلسل الجينومي الكامل (WGS)، وتحليل الحمض النووي الريبي (RNA). 3) أكد GMA وجود بصمة جينية خاصة بـ CHD7، ودعم تحليل RNA نقص الجرعة الفردية.
قد تحسن هذه الطريقة معدل التشخيص لدى المرضى الذين لا يمكن تحديد الطفرة المسببة لديهم بالاختبارات الجينية القياسية.
Wu وآخرون (2025) استعرضوا 7 حالات من الأدبيات حيث تم إعادة تشخيص مرضى شُخصوا بقصور الغدد التناسلية الناقص الانفرادي (IHH) بمتلازمة CHARGE، وأظهروا أن طفرات CHD7 يمكن أن تكون أساسًا جينيًا مشتركًا بين متلازمة CHARGE وIHH. 5) يُقترح أن IHH ومتلازمة CHARGE قد تشكلان طيفًا مستمرًا.
Traisrisilp وآخرون (2021) أظهروا أن النتائج الدقيقة بالموجات فوق الصوتية قبل الولادة (تشوهات الأذن، دوران الكلى غير الطبيعي، عدم الاستجابة للمنبهات الصوتية) يمكن أن تكون علامات سونوغرافية لمتلازمة CHARGE. 2) يُتوقع أن يؤدي الجمع مع تقييم الجهاز العصبي المركزي بالرنين المغناطيسي للجنين إلى تحسين دقة التشخيص قبل الولادة.
Saenz Hinojosa S, Reyes C, Romero VI. Diagnosis challenges in CHARGE syndrome: A novel variant and clinical description. Heliyon. 2024;10:e28024.
Traisrisilp K, Chankhunaphas W, Sittiwangkul R, Phokaew C, Shotelersuk V, Tongsong T. Prenatal sonographic features of CHARGE syndrome. Diagnostics. 2021;11:415.
Granadillo JL, Wegner DJ, Paul AJ, et al. Discovery of a novel CHD7 CHARGE syndrome variant by integrated omics analyses. Am J Med Genet A. 2021;185(2):544-548.
Yoshida Y, Ogawa S, Meguro S, et al. CHARGE syndrome with both primary and secondary hypogonadism. IJU Case Rep. 2024;7:197-200.
Wu J, Huang Z, Zhu B, et al. De novo CHD7 variant in a CHARGE syndrome preterm infant initially diagnosed as idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: a case report and literature review. BMC Pediatr. 2025;25:926.
انسخ نص المقال والصقه في مساعد الذكاء الاصطناعي الذي تفضله.
تم نسخ المقال إلى الحافظة
افتح أحد مساعدي الذكاء الاصطناعي أدناه والصق النص المنسوخ في مربع المحادثة.
