سندرم CHARGE یک سندرم ناهنجاریهای متعدد است که توسط واریانتهای بیماریزای ژن CHD7 (در ناحیه 8q12.2) ایجاد میشود. اولین بار در سال ۱۹۷۹ توسط Hittner و Hall گزارش شد و در سال ۱۹۸۱ Pagon با استفاده از حروف اول یافتههای اصلی، نام اختصاری «CHARGE» را ابداع کرد.
نام بیماری نشاندهنده هر یک از یافتههای اصلی است:
R: Retardation of growth and development (تاخیر رشد و تکامل)
G: ناهنجاریهای تناسلی
E: ناهنجاریهای گوش
بروز این سندرم حدود 1 در 10,000 تا 17,000 تولد گزارش شده است 5) و در ژاپن به عنوان یک بیماری نادر تعیین شده است. جهشهای ژن CHD7 در 70 تا 90 درصد بیماران شناسایی میشود. 1)3) اکثر جهشها de novo (جهش جدید) هستند، اما خانوادههایی با وراثت اتوزومال غالب نیز وجود دارند.
میزان مرگ و میر زیر 5 سال حدود 30٪ است 5) و ناهنجاریهای قلبی، آترزی choanal و آسپیراسیون از علل اصلی مرگ هستند.
Qسندرم CHARGE با چه فراوانی رخ میدهد؟
A
این سندرم در حدود 1 از هر 10,000 تا 17,000 تولد رخ میدهد. 5) میزان مرگ و میر زیر 5 سال حدود 30٪ است و ناهنجاریهای شدید قلبی و آترزی choanal پیشآگهی را تعیین میکنند. به عنوان یک بیماری نادر، مشمول کمک هزینه پزشکی است.
اختلال بینایی: شدت آن بسته به وسعت و محل کولوبوما متفاوت است. درگیری عصب بینایی یا ماکولا منجر به اختلال شدید بینایی میشود.
فوتوفوبیا (حساسیت به نور): ناشی از اختلال عملکرد مردمک به دلیل کولوبومای عنبیه.
کم شنوایی: کم شنوایی حسی-عصبی در 90 تا 95٪ موارد دیده میشود. 1) کم شنوایی مختلط به دلیل هیپوپلازی کانالهای نیم دایره نیز شایع است. هنگامی که هر دو اختلال شنوایی و بینایی شدید باشند، ارتباط بسیار دشوار میشود و نیاز به آموزش و توانبخشی تخصصی زودهنگام است.
اختلال تعادل: به دلیل هیپوپلازی یا آپلازی کانالهای نیم دایره، رشد راه رفتن و نشستن به تأخیر میافتد.
مشکل در تغذیه: به دلیل اختلال عملکرد اعصاب جمجمهای یا آترزی choanal، مکیدن و بلع دشوار میشود.
سندرم CHARGE با ناهنجاریهای ترکیبی متعدد در اندامهای مختلف تظاهر میکند.
چشم (75-90%)
کولوبوما: شایعترین نوع، کولوبوما در شبکیه و عصب بینایی است. همچنین در عنبیه و عدسی نیز رخ میدهد. شیوع 80-90%. 1)5) شدت اختلال بینایی به اندازه نقص مشیمیه بستگی دارد؛ اگر نقص مشیمیه بزرگ باشد، نقص میدان بینایی فوقانی و اختلال بینایی همراه شده و نیاز به مراقبت کمبینایی وجود دارد.
میکروفتالمی و میکروقرنیه: رشد ناقص کل کره چشم.
آب مروارید، استرابیسم و نیستاگموس: فراوانی همراهی بالا. عیوب انکساری و استرابیسم نیز شایع هستند. 3)
هیپوگنادیسم: هیپوگنادیسم هیپوگنادوتروپیک در 60-80% موارد دیده میشود. 5) همراه با میکروپنیس، کریپتورکیدیسم و سطح پایین تستوسترون.
اختلالات رشد و تکامل: کوتاهی قد، کاهش عملکرد ذهنی، تأخیر در رشد گفتار
چهره مشخص: صورت مربعی، پیشانی برجسته، پهنای ریشه بینی، عدم تقارن صورت1)5)
Qکلوبوما چه تأثیری بر بینایی دارد؟
A
تأثیر کلوبوما به وسعت و محل آن بستگی دارد. در کلوبومای تنها عنبیه، کاهش بینایی اغلب خفیف است. کلوبومای مشیمیه-شبکیه یا عصب بینایی ممکن است باعث اختلال شدید بینایی شود. همچنین، شبکیه اطراف کلوبوما نازک و مستعد جداشدگی است، بنابراین معاینات منظم فوندوس ضروری است.
ژن CHD7 (8q12.2) پروتئین کرومودومین هلیکاز متصلشونده به DNA (2997 اسید آمینه) را کد میکند.3) CHD7 از طریق بازسازی کروماتین، بیان بسیاری از ژنها را تنظیم کرده و نقش ضروری در مهاجرت و تمایز سلولهای تاج عصبی در اوایل جنینزایی ایفا میکند.1)
شایعترین انواع جهش، جهشهای بیمعنی (41%) و جابجایی چارچوب (32%) هستند4) که هر دو منجر به از دست دادن عملکرد (haploinsufficiency) میشوند.3) جهشهای نادرست (missense) بیشتر با هیپوگنادیسم هیپوگنادوتروپیک ایزوله (IHH) مرتبط هستند، در حالی که جهشهای بیمعنی/جابجایی چارچوب تمایل به همراهی با فنوتیپ کلی سندرم CHARGE دارند.5) با این حال، همبستگی ژنوتیپ-فنوتیپ همیشه واضح نیست.5)
اکثر جهشها به صورت de novo (جدید) رخ میدهند. موارد نادر عود خانوادگی به دلیل موزائیسم والدین نیز وجود دارد، بنابراین مشاوره ژنتیک توصیه میشود.
Qآیا سندرم CHARGE ارثی است؟
A
اکثر موارد de novo هستند، به این معنی که والدین علائمی ندارند و جهش فقط در کودک رخ میدهد. به ندرت، عود خانوادگی به دلیل موزائیسم والدین رخ میدهد. اگر خود بیمار بالغ شود و صاحب فرزند شود، احتمال 50% وجود دارد که کودک همان جهش را به ارث ببرد. توصیه میشود مشاوره ژنتیک دریافت شود.
توالییابی CHD7 + آنالیز حذف/تکرار: انتخاب اول. 3) در صورت منفی بودن، به پانل ژنی چندگانه یا اگزومتوالییابی پیش بروید.
آنالیز متیلاسیون ژنومگسترده (GMA): روش جدید برای تشخیص امضای اپیژنتیکی اختصاصی CHD7. 3) حتی در صورت منفی بودن آزمایشهای استاندارد برای تشخیص مفید است.
آنالیز RNA / Mini-gene Assay: برای ارزیابی جهشهای اینترونی یا جهشهایی با تأثیر عملکردی نامشخص استفاده میشود. 3)5)
درمان سندرم CHARGE اساساً بر رویکرد تیمی چندتخصصی برای ناهنجاریهای هر اندام استوار است. چشمپزشکی، جراحی قلب، گوش و حلق و بینی، غدد درونریز و توانبخشی با یکدیگر همکاری میکنند.
مدیریت چشمپزشکی
کولوبومای اصلی: درمانی وجود ندارد. اصلاح عیوب انکساری و درمان تنبلی چشم محور اصلی است.
پیشگیری از جداشدگی شبکیه: در موارد انتخابی، ممکن است فتوکوآگولاسیون لیزری پیشگیرانه در مرز کولوبومای بزرگ انجام شود.
درمان جداشدگی شبکیه: ویترکتومی (در صورت نیاز با تامپوناد روغن سیلیکون).
مدیریت فوتوفوبیا: استفاده از عینکهای محافظ نور.
جراحی استرابیسم: در موارد مناسب، اصلاح جراحی انجام میشود. 3)
مدیریت سیستمیک
ناهنجاریهای قلبی: ترمیم جراحی متناسب با هر ناهنجاری (شانت BT، ترمیم کوآرکتاسیون آئورت، بستن PDA و غیره). 2)5)
آترزی choanal: پس از تأمین راه هوایی اورژانسی در دوره نوزادی، باز شدن جراحی انجام میشود. 1)
غدد درونریز: در هیپوگنادیسم هیپوگنادوتروپیک، درمان جایگزینی تستوسترون انجام میشود. 3)4)
شنوایی: ارزیابی برای سمعک یا کاشت حلزون انجام میشود. 5)
حمایت رشدی: مداخله زودهنگام با گفتاردرمانی (ST)، فیزیوتراپی (PT) و کاردرمانی (OT) مهم است. در صورت مشکلات شدید تغذیه، تغذیه لولهای از طریق گاستروستومی یا ژژونوستومی انجام میشود.
Qآیا راهی برای پیشگیری از جداشدگی شبکیه مرتبط با کولوبوما وجود دارد؟
A
خود کولوبوما درمان ندارد، اما در برخی موارد انتخابی، برای پیشگیری از جداشدگی شبکیه، لیزر فوتوکوآگولاسیون در مرز کولوبومای بزرگ انجام میشود. در صورت بروز جداشدگی شبکیه، ویترکتومی لازم است. تشخیص زودهنگام با معاینات منظم چشم پزشکی مهم است.
ژن CHD7 پروتئین کرومودومین هلیکاز متصلشونده به DNA با 2997 اسید آمینه را کد میکند. 3) پروتئین CHD7 در کمپلکس بازسازی کروماتین قرار گرفته و اصلاح هیستون و جذب RNA پلیمراز را در مناطق enhancer و super-enhancer تنظیم میکند. 1)
مکانیسم ایجاد ناهنجاریهای متعدد به دلیل هاپلوناکافی CHD7 (عدم عملکرد یک آلل) به شرح زیر است: 1)3)
تأثیر بر سلولهای تاج عصبی: کمبود CHD7 باعث اختلال در بازسازی کروماتین و اختلال در بیان ژنهای دخیل در رشد قلب (مخروط شریانی)، صورت و گوش میشود. در مدلهای آزمایشگاهی گورخرماهی و Xenopus تأثیر بر ساختارهای مشتق از سلولهای تاج عصبی تأیید شده است. 1)
تأثیر بر نورونهای GnRH: کمبود CHD7 باعث اختلال در تشکیل و مهاجرت نورونهای تولیدکننده GnRH (هورمون آزادکننده گنادوتروپین) شده و منجر به کاهش ترشح FSH/LH میشود. این مکانیسم هیپوگنادیسم هیپوگنادوتروپیک است. 4)
همراهی نارسایی اولیه گناد (یافته جدید): در برخی موارد، کاهش بیان آنزیمهای استروئیدسازی سلولهای لیدیگ (P450scc، P450 17α، 3β-HSD، 17β-HSD) گزارش شده که منجر به نارسایی اولیه گناد نیز میشود. فاکتور رونویسی Ad4BP/SF-1 طبیعی است و آسیب انتخابی در سطح آنزیمی مطرح است. همچنین توقف اسپرماتوژنز و همراهی GCNIS (نئوپلازی داخل اپیتلیال سلولهای زایا) تأیید شده است. 4)
در مورد رابطه بین نوع جهش کدون و فنوتیپ، جهشهای nonsense/frameshift بیشتر با فنوتیپ کلاسیک سندرم CHARGE مرتبط هستند، در حالی که جهشهای missense با IHH ایزوله و موارد خفیف گزارش شدهاند. با این حال، ارتباط ژنوتیپ-فنوتیپ همیشه واضح نیست. 5)
7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده (گزارشهای در مرحله تحقیق)
Granadillo و همکاران (2021) یک جهش اینترونی CHD7 (intron4 c.2239-20_2239-6del) را که با تجزیه و تحلیل ژنتیکی معمولی قابل تشخیص نبود، با استفاده از رویکرد یکپارچه اُمیکس شامل آنالیز متیلاسیون ژنومی (GMA)، بازتحلیل توالییابی کامل ژنوم (WGS) و آنالیز RNA کشف کردند. 3) GMA یک امضای اپیژنتیکی اختصاصی برای CHD7 را تأیید کرد و آنالیز RNA هاپلوناکافی را تأیید نمود.
این روش ممکن است نرخ تشخیص را در بیمارانی که با آزمایشهای ژنتیکی استاندارد جهش علتیاب شناسایی نمیشود، بهبود بخشد.
Wu و همکاران (2025) یک مرور ادبیات روی 7 مورد از بیمارانی که با تشخیص IHH ایزوله (هیپوگنادیسم هیپوگنادوتروپیک ایدیوپاتیک) تشخیص داده شده بودند و بعداً به سندرم CHARGE تغییر تشخیص دادند، انجام دادند و نشان دادند که جهشهای CHD7 میتوانند زمینه ژنتیکی مشترک CS و IHH باشند. 5) پیشنهاد شده است که IHH و سندرم CHARGE ممکن است یک طیف پیوسته را تشکیل دهند.
Traisrisilp و همکاران (2021) نشان دادند که یافتههای ظریف سونوگرافی قبل از تولد (ناهنجاریهای گوش، چرخش غیرطبیعی کلیه، عدم پاسخ به تحریک صوتی) میتوانند نشانگرهای سونوگرافی سندرم CHARGE باشند. 2) انتظار میرود ترکیب با ارزیابی CNS با MRI جنین دقت تشخیص قبل از تولد را بهبود بخشد.
Saenz Hinojosa S, Reyes C, Romero VI. Diagnosis challenges in CHARGE syndrome: A novel variant and clinical description. Heliyon. 2024;10:e28024.
Traisrisilp K, Chankhunaphas W, Sittiwangkul R, Phokaew C, Shotelersuk V, Tongsong T. Prenatal sonographic features of CHARGE syndrome. Diagnostics. 2021;11:415.
Granadillo JL, Wegner DJ, Paul AJ, et al. Discovery of a novel CHD7 CHARGE syndrome variant by integrated omics analyses. Am J Med Genet A. 2021;185(2):544-548.
Yoshida Y, Ogawa S, Meguro S, et al. CHARGE syndrome with both primary and secondary hypogonadism. IJU Case Rep. 2024;7:197-200.
Wu J, Huang Z, Zhu B, et al. De novo CHD7 variant in a CHARGE syndrome preterm infant initially diagnosed as idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: a case report and literature review. BMC Pediatr. 2025;25:926.
متن مقاله را کپی کنید و در دستیار هوش مصنوعی دلخواه خود بچسبانید.
مقاله در کلیپبورد کپی شد
یکی از دستیارهای هوش مصنوعی زیر را باز کنید و متن کپیشده را در کادر گفتگو بچسبانید.
