Das CHARGE-Syndrom ist ein multiples Fehlbildungssyndrom, das durch eine pathogene Variante des CHD7-Gens (8q12.2) verursacht wird. Es wurde erstmals 1979 von Hittner und Hall beschrieben, und 1981 prägte Pagon das Akronym „CHARGE“ aus den Anfangsbuchstaben der Hauptmerkmale.
Der Krankheitsname steht für die jeweiligen Hauptmerkmale:
C : Colobom (Augenkolobom)
H : Herzfehler (Heart defects)
A : Choanalatresie (Atresia choanae)
R : Retardierung des Wachstums und der Entwicklung
G: Genitalanomalien
E: Ohranomalien
Die Inzidenz wird mit etwa 1/10.000 bis 17.000 Geburten angegeben, 5) und in Japan ist es als designierte seltene Krankheit anerkannt. CHD7-Genmutationen werden bei 70–90 % der Patienten identifiziert. 1)3) Die Mehrheit der Mutationen sind de novo, es gibt jedoch auch Familien mit autosomal-dominantem Erbgang.
Die Sterblichkeitsrate vor dem 5. Lebensjahr ist mit etwa 30 % hoch, 5) wobei Herzfehlbildungen, Choanalatresie und Aspiration die Haupttodesursachen sind.
QWie häufig tritt das CHARGE-Syndrom auf?
A
Es tritt bei etwa 1 von 10.000 bis 17.000 Geburten auf. 5) Die Sterblichkeitsrate vor dem 5. Lebensjahr ist mit etwa 30 % hoch, und schwere Herzfehlbildungen und Choanalatresie beeinflussen die Prognose. Es ist als designierte seltene Krankheit anerkannt und erhält finanzielle Unterstützung für medizinische Kosten.
Sehbehinderung: Der Schweregrad variiert je nach Ausdehnung und Lage des Koloboms. Bei Beteiligung des Sehnervs oder der Makula kommt es zu einer schweren Sehbehinderung.
Photophobie (Lichtempfindlichkeit): Entsteht durch eine abnorme Pupillenfunktion aufgrund eines Iriskoloboms.
Hörverlust: Bei 90–95 % der Patienten liegt eine Schallempfindungsschwerhörigkeit vor. 1) Auch eine kombinierte Schwerhörigkeit in Verbindung mit einer Hypoplasie der Bogengänge ist häufig. Wenn sowohl Hör- als auch Sehbehinderung schwerwiegend sind, wird die Kommunikation extrem schwierig, was eine frühzeitige spezialisierte Betreuung und Bildung erfordert.
Gleichgewichtsstörungen: Aufgrund der Hypoplasie oder Aplasie der Bogengänge verzögert sich die Entwicklung des Gehens und Sitzens.
Fütterungsschwierigkeiten: Aufgrund einer Hirnnervenfunktionsstörung oder Choanalatresie wird das Saugen und Schlucken erschwert.
Das CHARGE-Syndrom zeigt komplexe Fehlbildungen, die mehrere Organe betreffen.
Auge (75-90%)
Kolobom: Am häufigsten an Aderhaut, Netzhaut und Sehnerv. Tritt auch an Iris und Linse auf. Prävalenz 80–90 %. 1)5) Der Schweregrad der Sehbehinderung hängt von der Größe des Aderhautdefekts ab; bei großen Aderhautdefekten treten Gesichtsfeldausfälle nach oben und Sehbehinderung auf, die eine Sehbehindertenversorgung erfordern.
Mikrophthalmie / Mikrokornea: Unterentwicklung des gesamten Augapfels.
Katarakt, Strabismus, Nystagmus: Häufige Begleiterkrankungen. Auch Refraktionsfehler und Strabismus treten häufig auf. 3)
Amblyopie: Deprivationsamblyopie aufgrund von Refraktionsfehlern oder Nystagmus ist problematisch.
Herz (75-85%)
Fallot-Tetralogie: Eine der häufigsten Herzfehlbildungen. 2)
QWelche Auswirkungen hat ein Kolobom auf das Sehvermögen?
A
Die Auswirkungen eines Koloboms hängen von seiner Lage und Ausdehnung ab. Ein isoliertes Iriskolobom führt oft nur zu einer geringen Sehverschlechterung. Aderhaut- oder Sehnervkolobome können zu schweren Sehstörungen führen. Zudem ist die Netzhaut um das Kolobom herum dünn und neigt zu Ablösungen, weshalb regelmäßige Fundusuntersuchungen erforderlich sind.
Das CHD7-Gen (8q12.2) kodiert für das Chromodomänen-Helikase-DNA-Bindungsprotein (2.997 Aminosäuren).3) CHD7 reguliert die Expression vieler Gene durch Chromatin-Remodellierung und spielt eine wesentliche Rolle bei der Migration und Differenzierung von Neuralleistenzellen in der frühen Embryonalentwicklung.1)
Die häufigsten Mutationstypen sind Nonsense-Mutationen (41 %) und Frameshift-Mutationen (32 %),4) die beide zu einem Funktionsverlust (Haploinsuffizienz) führen.3) Missense-Mutationen sind stärker mit isoliertem hypogonadotropem Hypogonadismus (IHH) assoziiert, während Nonsense-/Frameshift-Mutationen eher mit dem vollständigen Phänotyp des CHARGE-Syndroms verbunden sind.5) Allerdings ist die Genotyp-Phänotyp-Korrelation nicht immer eindeutig.5)
Die meisten Mutationen treten de novo auf. Selten gibt es familiäre Wiederholungsfälle durch elterlichen Mosaizismus, weshalb eine genetische Beratung empfohlen wird.
QIst das CHARGE-Syndrom erblich?
A
Die meisten Fälle sind de novo, ohne Symptome bei den Eltern. Selten kommt es durch elterlichen Mosaizismus zu familiären Wiederholungen. Ein erwachsener Patient hat eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, die Mutation an seine Kinder weiterzugeben. Eine genetische Beratung wird empfohlen.
CHD7-Sequenzanalyse + Deletions-/Duplikationsanalyse : erste Wahl. 3) Bei negativem Ergebnis Übergang zu Multi-Gen-Panel oder Exom-Analyse.
Genomweite Methylierungsanalyse (GMA) : neue Methode zum Nachweis einer CHD7-spezifischen epigenetischen Signatur. 3) Auch bei negativen Standardtests für die Diagnose nützlich.
RNA-Analyse / Mini-Gen-Assay : zur Bewertung von Varianten mit unklarem funktionellem Einfluss, wie Intron-Varianten. 3)5)
Bildgebung und elektrophysiologische Untersuchungen
Aufgrund des variablen Phänotyps des CHARGE-Syndroms ist die Abgrenzung zu anderen Syndromen wichtig. Es wurden Fälle von Fehldiagnose als Noonan-Syndrom über 8 Jahre berichtet. 1)
Die Behandlung des CHARGE-Syndroms basiert auf einem multidisziplinären Teamansatz für die Fehlbildungen jedes Organs. Ophthalmologie, Herzchirurgie, HNO, Endokrinologie und Rehabilitationsmedizin arbeiten zusammen.
Augenärztliches Management
Kolobom selbst : Es gibt keine Behandlung. Korrektur von Refraktionsfehlern und Amblyopiebehandlung stehen im Vordergrund.
Netzhautablösungsprävention : Bei großen Kolobomen kann eine prophylaktische Laserphotokoagulation am Rand durchgeführt werden (ausgewählte Fälle).
Behandlung der Netzhautablösung : Vitrektomie (ggf. mit Silikonöltamponade).
Photophobie-Management : Tragen einer Sonnenbrille.
Schieloperation : Bei geeigneten Fällen wird eine chirurgische Korrektur durchgeführt. 3)
Systemische Behandlung
Herzfehlbildungen : Chirurgische Korrektur je nach Fehlbildung (BT-Shunt, Korrektur einer Aortenisthmusstenose, PDA-Ligatur usw.). 2)5)
Choanalatresie : Nach notfallmäßiger Sicherung der Atemwege in der Neugeborenenperiode wird eine chirurgische Fensterung durchgeführt. 1)
Endokrinologie : Bei hypogonadotropem Hypogonadismus wird eine Testosteronersatztherapie durchgeführt. 3)4)
Hören : Die Indikation für ein Hörgerät oder ein Cochlea-Implantat wird geprüft. 5)
Entwicklungsförderung : Eine frühzeitige Intervention durch Sprachtherapie (ST), Physiotherapie (PT) und Ergotherapie (OT) ist wichtig. Bei schweren Fütterstörungen erfolgt eine Sondenernährung über Gastrostomie oder Jejunostomie.
QGibt es eine Möglichkeit, eine mit Kolobom verbundene Netzhautablösung zu verhindern?
A
Es gibt keine Behandlung des Koloboms selbst, aber bei großen Kolobomen kann eine Laserphotokoagulation am Rand durchgeführt werden, um eine Netzhautablösung zu verhindern (in ausgewählten Fällen erwogen). Tritt eine Netzhautablösung auf, ist eine Vitrektomie erforderlich. Regelmäßige augenärztliche Kontrollen zur Früherkennung sind wichtig.
6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen
Das CHD7-Gen kodiert für ein Chromodomänen-Helikase-DNA-Bindungsprotein aus 2.997 Aminosäuren. 3) Das CHD7-Protein ist in Chromatin-Remodellierungskomplexe eingebaut und reguliert Histonmodifikationen und die Rekrutierung der RNA-Polymerase in Enhancer- und Super-Enhancer-Regionen. 1)
Die Mechanismen, durch die eine Haploinsuffizienz von CHD7 (ein Allel funktionslos) zu multiplen Fehlbildungen führt, sind wie folgt: 1)3)
Auswirkung auf Neuralleistenzellen : Der CHD7-Mangel beeinträchtigt das Chromatin-Remodelling, wodurch die Expression von Genen gestört wird, die an der Entwicklung des Herzens (Truncus arteriosus), des Gesichts und des Ohrs beteiligt sind. In experimentellen Modellen von Zebrafisch und Xenopus wurden Auswirkungen auf Neuralleistenzell-abgeleitete Strukturen bestätigt. 1)
Auswirkung auf GnRH-Neurone : Der CHD7-Mangel beeinträchtigt die Bildung und Migration von GnRH-produzierenden Neuronen, was zu einer verminderten FSH/LH-Sekretion führt. Dies ist der Mechanismus des hypogonadotropen Hypogonadismus. 4)
Kombination mit primärem Hypogonadismus (neue Erkenntnis) : In einigen Fällen wurde eine verminderte Expression von Steroidsyntheseenzymen (P450scc, P450 17α, 3β-HSD, 17β-HSD) in Leydig-Zellen berichtet, was auch zu einem primären Hypogonadismus führt. Der Transkriptionsfaktor Ad4BP/SF-1 ist normal, was auf eine selektive Störung auf Enzymebene hindeutet. Darüber hinaus wurden ein Stillstand der Spermatogenese und eine Kombination mit GCNIS (Keimzell-intratubuläre Neoplasie) bestätigt. 4)
Bezüglich der Beziehung zwischen Codon-Mutationstyp und Phänotyp korrelieren Nonsense-/Frameshift-Mutationen eher mit dem typischen CHARGE-Syndrom-Phänotyp, während Missense-Mutationen mit isoliertem IHH oder milden Fällen assoziiert sind. Allerdings ist die Genotyp-Phänotyp-Korrelation nicht immer eindeutig. 5)
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Granadillo et al. (2021) entdeckten eine CHD7-Intron-Mutation (intron4 c.2239-20_2239-6del), die mit herkömmlicher genetischer Analyse nicht nachweisbar war, mittels eines integrierten Omics-Ansatzes aus genomweiter Methylierungsanalyse (GMA), Reanalyse der Gesamtgenomsequenzierung (WGS) und RNA-Analyse. 3) Die GMA bestätigte eine CHD7-spezifische epigenetische Signatur, und die RNA-Analyse bestätigte die Haploinsuffizienz.
Diese Methode könnte die Diagnoserate bei Patienten verbessern, bei denen durch Standard-Gentests keine ursächliche Mutation identifiziert werden kann.
Hypothese eines kontinuierlichen Spektrums zwischen IHH und CHARGE-Syndrom
Wu et al. (2025) führten eine Literaturübersicht über 7 Fälle von Patienten durch, die zunächst mit isoliertem IHH (idiopathischer hypogonadotroper Hypogonadismus) diagnostiziert und später mit CHARGE-Syndrom neu diagnostiziert wurden, und zeigten, dass CHD7-Mutationen eine gemeinsame genetische Grundlage für CS und IHH darstellen können. 5) Es wurde vorgeschlagen, dass IHH und CHARGE-Syndrom ein kontinuierliches Spektrum bilden könnten.
Verbesserung der Genauigkeit der Pränataldiagnostik
Traisrisilp et al. (2021) zeigten, dass subtile pränatale Ultraschallbefunde (Ohrfehlbildungen, abnorme Nierenrotation, fehlende Reaktion auf akustische Stimulation) als sonografische Marker für das CHARGE-Syndrom dienen können. 2) Die Kombination mit der ZNS-Beurteilung mittels fetalem MRT wird voraussichtlich die Genauigkeit der Pränataldiagnostik verbessern.
Saenz Hinojosa S, Reyes C, Romero VI. Diagnosis challenges in CHARGE syndrome: A novel variant and clinical description. Heliyon. 2024;10:e28024.
Traisrisilp K, Chankhunaphas W, Sittiwangkul R, Phokaew C, Shotelersuk V, Tongsong T. Prenatal sonographic features of CHARGE syndrome. Diagnostics. 2021;11:415.
Granadillo JL, Wegner DJ, Paul AJ, et al. Discovery of a novel CHD7 CHARGE syndrome variant by integrated omics analyses. Am J Med Genet A. 2021;185(2):544-548.
Yoshida Y, Ogawa S, Meguro S, et al. CHARGE syndrome with both primary and secondary hypogonadism. IJU Case Rep. 2024;7:197-200.
Wu J, Huang Z, Zhu B, et al. De novo CHD7 variant in a CHARGE syndrome preterm infant initially diagnosed as idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: a case report and literature review. BMC Pediatr. 2025;25:926.
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