O glaucoma de pressão normal é um subtipo do glaucoma de ângulo aberto primário (em sentido amplo), um tipo de doença em que a pressão intraocular permanece sempre dentro dos valores normais determinados estatisticamente durante a ocorrência e progressão da neuropatia óptica glaucomatosa5). As condições necessárias incluem pressão intraocular normal, ângulo aberto normal, exame à lâmpada de fenda normal, neuropatia óptica glaucomatosa e defeito de campo visual glaucomatoso.
A distribuição da pressão intraocular em adultos japoneses foi analisada em detalhes no Estudo de Tajimi, com pressão intraocular do olho direito de 14,6±2,7 mmHg e do olho esquerdo de 14,5±2,7 mmHg5). Definindo a faixa normal como média ±2 desvios padrão, o limite superior normal em japoneses é de aproximadamente 19,9–20,0 mmHg. Com base nesses dados epidemiológicos, a divisão clínica entre glaucoma de ângulo aberto primário (em sentido estrito) e glaucoma de pressão normal na pressão intraocular de 20 mmHg é considerada racional5).
O glaucoma de ângulo aberto primário (em sentido amplo) é uma neuropatia óptica progressiva crônica, caracterizada morfologicamente por escavação aumentada do disco óptico, afinamento do bordo neural e defeito da camada de fibras nervosas da retina (RNFL). O glaucoma de ângulo aberto primário (em sentido amplo) é dividido por conveniência em grupo de pressão alta (glaucoma de ângulo aberto primário em sentido estrito) e grupo de pressão normal (glaucoma de pressão normal), mas ambos têm a mesma estratégia de tratamento e são tratados como um espectro de doença contínuo clinicamente5, 7).
O estudo Tajimi relatou que a prevalência de glaucoma em japoneses com 40 anos ou mais é de 5,0%, e a prevalência de glaucoma de pressão normal é de 3,6% 5). Com base nas estatísticas populacionais de 2016, estima-se que o número de pacientes com glaucoma no Japão seja de aproximadamente 4,65 milhões. O mesmo estudo também revelou que a taxa de detecção de novos casos chega a 89%, indicando que há muitos pacientes com glaucoma não tratados e não diagnosticados 5).
O glaucoma de pressão normal é o tipo mais comum, representando cerca de 90% dos glaucomas primários de ângulo aberto (em sentido amplo) e cerca de 70% de todos os glaucomas. Estima-se que cerca de 1 em cada 28 adultos com mais de 40 anos tenha glaucoma de pressão normal, portanto não é uma doença rara.
O glaucoma de pressão normal é frequentemente subdiagnosticado devido à sua natureza de alteração glaucomatosa em níveis normais de pressão7). Há relatos de que cerca de 40% dos pacientes com glaucoma primário de ângulo aberto não apresentam elevação da pressão intraocular durante o período de exame8), representando um desafio clínico de que o diagnóstico não pode ser feito apenas com base na pressão intraocular da primeira consulta. As limitações da triagem da pressão intraocular para rastreamento do glaucoma são claras, e a avaliação do disco óptico e da camada de fibras nervosas da retina é a chave para a detecção precoce5). A taxa de nova descoberta de 89% observada no estudo Tajimi indica um grande número de pacientes potenciais não tratados, confirmando a importância dos sistemas de triagem e da conscientização para grupos de alto risco5).
No passado, existia a visão de que o glaucoma primário de ângulo aberto (em sentido estrito) e o glaucoma de pressão normal eram doenças independentes. No entanto, devido à semelhança dos achados clínicos, responsividade ao tratamento e fisiopatologia mediada pela pressão, atualmente eles são classificados como um grupo contínuo de doenças sob o conceito mais amplo de glaucoma primário de ângulo aberto (em sentido amplo) 5, 7). O limite de 20 mmHg é uma classificação convencional baseada no limite normal estatístico japonês, e não pode dividir nitidamente os tipos de doença apenas pela pressão. Casos que vão desde hipertensão ocular até glaucoma primário de ângulo aberto (estrito), glaucoma de pressão normal e até casos com progressão do dano ao nervo óptico mesmo com pressão mais baixa são posicionados como um espectro.
QO glaucoma de pressão normal e o glaucoma primário de ângulo aberto (estrito) são doenças diferentes?
A
Ambos são subtipos do glaucoma primário de ângulo aberto (amplo) e são posicionados como um grupo contínuo de doenças 5, 7). Como a estratégia de tratamento é a mesma, clinicamente não devem ser absolutamente diferenciados. No entanto, no glaucoma de pressão normal, estima-se que a contribuição de fatores não dependentes da pressão, como distúrbios circulatórios, seja relativamente maior, e eles são frequentemente discutidos separadamente do ponto de vista da elucidação da fisiopatologia.
Nos estágios iniciais, frequentemente não há sintomas subjetivos. Com a progressão, o paciente percebe defeitos de campo visual, mas é característico que escotomas paracentrais sejam relativamente comuns. A presença de escotoma paracentral significa que o impacto na função visual central (leitura de letras, reconhecimento facial) pode ocorrer precocemente.
Foi relatada a existência de escotomas locais dentro de 10 graus centrais que não são detectados pelo Humphrey 24-2, sendo identificados apenas pelo Humphrey 10-2 1). Em casos de glaucoma de pressão normal com escotoma paracentral, não se pode ficar tranquilo apenas com os resultados do 24-2.
Pressão intraocular: A condição necessária é que esteja sempre igual ou abaixo de 20 mmHg 5). A medição da variação diurna da pressão intraocular em diferentes horários é um exame obrigatório. Além da variação diurna, existe também variação sazonal, geralmente mais alta no inverno e mais baixa no verão, portanto o momento da medição também deve ser incluído na avaliação 5)
Ângulo da câmara anterior: Ângulo aberto normal. Frequentemente é um ângulo normal mais típico do que no glaucoma primário de ângulo aberto (estrito)
Exame com lâmpada de fenda: Sem anormalidades no segmento anterior
Disco óptico: Escavação aumentada, afinamento da borda (neuroretinal rim) e defeitos da camada de fibras nervosas da retina. Como os achados morfológicos são semelhantes aos do glaucoma primário de ângulo aberto (estrito), não é possível diferenciar apenas pelos achados do disco
Campo visual: Escotoma paracentral e escotoma em arco são observados
Camada de fibras nervosas da retina e camada de células ganglionares da retina: A tomografia de coerência óptica (OCT) mostra afinamento da camada de fibras nervosas da retina e afinamento da camada de células ganglionares da retina (GCL) na mácula
Atrofia peripapilar (PPA): A zona beta é frequentemente observada, ocorrendo preferencialmente na parte mais fina da borda
Achados papilares frequentes no glaucoma de pressão normal
Maior em casos com anormalidade campimétrica equivalente
Alargamento local da escavação
Proporção elevada de casos
Atrofia peripapilar (zona PPA β)
Observada com alta frequência
Com base nos achados da papila óptica, foram propostos métodos para classificar o glaucoma de pressão normal em tipo isquêmico focal, tipo míope, tipo escleroso senil, entre outros. Acredita-se que esses tipos reflitam diferenças na fisiopatologia subjacente (distúrbio circulatório local, alterações estruturais miópicas, esclerose relacionada à idade).
Os defeitos de campo visual no glaucoma de pressão normal caracterizam-se por escotomas arqueados, degrau nasal, escotomas paracentrais, além dos padrões típicos de alterações glaucomatosas, e também apresentam escotomas locais dentro do campo visual central. Escotomas paracentrais dentro de 10 graus da fóvea afetam diretamente atividades diárias como leitura e reconhecimento facial, tornando-se facilmente sintomas subjetivos de progressão. No exame de campo visual, são detectados como redução do limiar próximo ao ponto de fixação. No programa 24-2 do perímetro Humphrey, os pontos de medição dentro dos 10 graus centrais são relativamente esparsos, podendo haver perda de escotomas paracentrais; a avaliação adicional com o programa 10-2 é útil dependendo do caso 1).
A inclinação do MD (desvio médio) no perímetro estático automático é usada como um indicador objetivo de progressão do glaucoma. No glaucoma de pressão normal, a inclinação do MD tende a ser mais lenta do que no glaucoma primário de ângulo aberto (em sentido estrito), mas há grande variação individual, e casos de progressão rápida também existem com certa frequência. Casos com hemorragia repetida do disco óptico, má adesão medicamentosa e hipotensão noturna tendem a acelerar a progressão, sendo necessário ajustar a frequência de acompanhamento 5). As alterações temporais na espessura da camada de fibras nervosas da retina por OCT também são úteis para monitorar a progressão, e alterações estruturais podem ser detectadas antes da manifestação de anormalidades no campo visual.
No glaucoma de pressão normal, a pressão intraocular também é o fator mais fortemente relacionado ao início e progressão, e evidências clínicas mostram que a redução da pressão intraocular pode suprimir a progressão 5, 11). Mesmo que a pressão intraocular esteja dentro da faixa normal estatisticamente, cada nervo óptico tem um valor de pressão intraocular tolerável, e o valor de pressão que se torna uma sobrecarga para o nervo óptico individual está envolvido na patogênese.
Devido às flutuações diurnas e sazonais da pressão intraocular, não se pode descartar a possibilidade de pressão elevada fora do horário de exame. Além disso, como a carga de pressão no disco óptico envolve não apenas a pressão intraocular, mas também a pressão do líquido cefalorraquidiano, a carga real no disco pode variar entre indivíduos mesmo com o mesmo valor de pressão intraocular4).
Como mecanismos independentes da pressão intraocular, sugerem-se fragilidade estrutural da lâmina cribrosa, distúrbios circulatórios, fatores neuropáticos, fatores imunológicos e anormalidades genéticas. Em uma revisão guarda-chuva de meta-análises publicada em 2024 9), a hierarquia de evidências para fatores de risco do glaucoma em geral foi organizada. Os principais achados relacionados à compreensão da patogênese do glaucoma de pressão normal são apresentados abaixo.
Fatores de risco locais oculares
Pressão intraocular: evidência altamente sugestiva (odds ratio 2,43, intervalo de confiança 95% 1,71–3,47) 9). Valores elevados mesmo dentro da faixa normal contribuem para o início e progressão
Miopia: evidência altamente sugestiva (odds ratio 1,89, intervalo de confiança 95% 1,55–2,32) 9). Especialmente a miopia alta com alterações na estrutura do disco óptico está profundamente envolvida no início
Histerese corneana (CH): evidência altamente sugestiva (odds ratio 0,18, intervalo de confiança 95% 0,13–0,26) 9). A diminuição das propriedades biomecânicas da córnea está associada ao risco de progressão
Espessura corneana central: Córnea fina é um fator de risco para progressão 5, 9)
Hemorragia do disco óptico: Frequente no glaucoma de pressão normal. Após o aparecimento, a progressão do dano ao campo visual acelera 5)
Atrofia coriorretiniana peripapilar (zona β PPA): A expansão da zona β está associada à progressão 5)
Fatores de Risco Sistêmicos
Redução da pressão de perfusão ocular (PPO): evidência sugestiva9). Também mencionado como fator de risco para progressão na 5ª edição das Diretrizes de Glaucoma5)
Redução da pressão arterial diastólica e sistólica: incluindo hipotensão noturna, associada à progressão5)
Síndrome da apneia obstrutiva do sono: evidência sugestiva (metanálise mostrando aumento da razão de chances)9). Hipóxia noturna e flutuações hemodinâmicas afetam a perfusão do disco óptico
Enxaqueca: evidência sugestiva (metanálise mostrando aumento do risco relativo)9). Considerada um fenótipo de disfunção vasomotora primária
Extremidades frias/fenômeno de Raynaud: quadro clínico de disfunção vasomotora primária, frequentemente encontrado no glaucoma de pressão normal
Diabetes mellitus tipo 2 e hiperlipidemia: relatados como fatores de risco para progressão5, 9)
A pressão de perfusão ocular é avaliada simplesmente por “pressão arterial diastólica - pressão intraocular”, e uma baixa pressão de perfusão ocular sugere insuficiência de perfusão do disco óptico. A hipotensão noturna associada ao tratamento anti-hipertensivo reduz transitoriamente a pressão de perfusão ocular, tornando importante a coordenação entre o manejo da pressão arterial sistêmica e o manejo da pressão intraocular.
Quatro genes principais estão envolvidos no glaucoma de pressão normal. A mutação OPTN (optineurina), especialmente a variante E50K, está fortemente associada ao início precoce. A polimorfismo de número de cópias do TBK1 também está associado ao glaucoma de pressão normal e contribui para a perda de células ganglionares da retina. A mutação METTL23 foi identificada em casos familiares de glaucoma de pressão normal. O MYOC, associado ao glaucoma primário de ângulo aberto, também está envolvido em alguns casos de glaucoma de pressão normal.
Lâmina Crivosa e Gradiente de Pressão Trans-laminar
Fragilidade estrutural da lâmina crivosa: anormalidades estruturais que não suportam a pressão intraocular normal
Aumento do gradiente de pressão trans-laminar: a redução da pressão do líquido cefalorraquidiano retrobulbar, e não o aumento da pressão intraocular, pode causar elevação do gradiente de pressão trans-laminar4)
Alteração na dinâmica do líquido cefalorraquidiano: em pacientes com glaucoma de pressão normal, a concentração de L-PGDS no líquido cefalorraquidiano está aumentada, sugerindo uma anormalidade sistêmica na dinâmica do líquido cefalorraquidiano4)
Insuficiência do sistema glinfático: Hipótese de que a redução na remoção de resíduos metabólicos no nervo óptico contribui para o dano glaucomatoso
Idade · Histórico familiar · Miopia
Idade: A idade é um fator de risco independente para o início e progressão da doença5)
Histórico familiar: Histórico familiar de glaucoma aumenta o risco de desenvolver a doença5)
Miopia: Especialmente a miopia alta, está profundamente envolvida na patogênese através de alterações na estrutura do disco óptico5, 9)
Sexo feminino: Alguns estudos epidemiológicos relatam uma ligeira predominância em mulheres, mas o estudo Tajimi mostrou que a diferença entre os sexos no Japão não é grande5)
QA apneia do sono e o fenômeno de Raynaud estão relacionados ao glaucoma de pressão normal?
A
Sim, há relatos de associação. Em uma revisão guarda-chuva de meta-análise de 2024, tanto a apneia obstrutiva do sono quanto a enxaqueca foram classificadas como fatores de risco sugestivos para glaucoma9). A disfunção vasomotora primária, incluindo mãos frias e fenômeno de Raynaud, é frequentemente observada no glaucoma de pressão normal, e acredita-se que afete a circulação do disco óptico através de flutuações na pressão de perfusão ocular5). O manejo dessas doenças sistêmicas é considerado uma medida auxiliar para retardar a progressão nas diretrizes de tratamento do glaucoma5).
Fotografia de fundo de olho de glaucoma de pressão normal
Joanna Karaśkiewicz; Monika Drobek-Słowik; Wojciech Lubiński. Pattern electroretinogram (PERG) in the early diagnosis of normal-tension preperimetric glaucoma: a case report. Doc Ophthalmol. 2014 Oct 19;128(1):53-58. Figure 1. PMCID: PMC3890055. License: CC BY.
Fotografias de fundo de olho direito e esquerdo mostrando escavação aumentada do disco óptico. Útil como material visual representativo para explicar que o dano ao nervo óptico progride mesmo no glaucoma de pressão normal.
Neuropatia óptica glaucomatosa (escavação aumentada do disco óptico, afinamento da borda, defeito da camada de fibras nervosas da retina)
Defeito de campo visual glaucomatoso
Exclusão de outras doenças do nervo óptico e aumento secundário da pressão intraocular
No diagnóstico do glaucoma de pressão normal, é necessário excluir causas de aumento da pressão intraocular tanto no presente quanto no passado, bem como excluir outras causas de neuropatia óptica que não a sobrecarga pressórica. História de trauma, uso de esteroides, neurite óptica ou outras doenças inflamatórias são excluídas pela anamnese, e a gonioscopia é realizada para verificar sinais de aumento prévio da pressão intraocular (ângulo estreito, pseudoesfoliação, sinéquias anteriores periféricas, deposição anormal de pigmento, etc.).
Medição da pressão intraocular: A tonometria de aplanação de Goldmann é o padrão, com a maior precisão (nível de evidência 1B)5). As medições mais precisas são obtidas com espessura corneana central de 520 μm
Medição da variação diurna da pressão intraocular: São realizadas múltiplas medições em diferentes horários. São utilizadas medições matinais e noturnas durante a internação ou medições em diferentes horários no ambulatório5)
Avaliação da variação sazonal: Considerar a tendência de ser mais alta no inverno e mais baixa no verão5)
Perimetria: O Humphrey Field Analyzer 24-2 é o padrão. Para detecção de escotoma paracentral, o Humphrey 10-2 é útil1)
Tomografia de Coerência Óptica (OCT): Avaliação quantitativa da espessura da camada de fibras nervosas da retina e da espessura da camada de células ganglionares da retina macular
Fotografia de fundo de olho: Comparação temporal da escavação papilar, hemorragia e atrofia coriorretiniana peripapilar
Exclusão de lesões intracranianas: Para descartar neuropatia óptica causada por doenças intracranianas, como lesões tumorais, realizar ressonância magnética cerebral e angiorressonância magnética quando necessário2, 3)
Lesões compressivas intracranianas: Como adenoma hipofisário e aneurisma da artéria carótida interna, podem apresentar escavação papilar semelhante ao glaucoma2, 3). Defeitos de campo visual relacionados ao meridiano vertical sugerem lesões compressivas2)
Hipoplasia segmentar superior do nervo óptico (SSOH): Prevalência de 0,3% no Estudo Tajimi. Diferenciar por defeitos da camada de fibras nervosas da retina de superior para nasal, desvio superior da escavação e origem da artéria e veia centrais
Anomalias papilares congênitas: Escavação papilar fisiológica aumentada, coloboma do nervo óptico, fosseta do nervo óptico
Sequelas de neurite óptica: Escavação papilar devido a inflamação prévia
Quando se observa um curso atípico (progressão rápida unilateral, diminuição da acuidade visual, defeitos de campo visual ao longo do meridiano vertical), recomenda-se exame de imagem para excluir lesões intracranianas2, 3).
No acompanhamento após o diagnóstico, a progressão é avaliada combinando a medição da pressão intraocular, o exame de campo visual e a OCT. Recomenda-se que o exame de campo visual seja realizado várias vezes com intervalo de 3 a 4 meses no início para estabelecer uma linha de base confiável 5). As alterações na espessura da camada de fibras nervosas da retina ao longo do tempo na OCT podem detectar a progressão estrutural antes que as anormalidades do campo visual se tornem aparentes, fornecendo uma base para intervenção precoce. A fotografia de fundo de olho é útil para comparação da aparência do disco óptico ao longo dos anos, rastreando a presença de hemorragia do disco, expansão da atrofia peripapilar e alterações na borda do anel 5). Recomenda-se integrar os resultados dos exames estruturais e funcionais e reavaliar o plano de tratamento assim que um deles mostrar alteração.
QA ressonância magnética cerebral é necessária para o diagnóstico de glaucoma de pressão normal?
A
A neuroimagem de rotina não é recomendada para todos os pacientes com glaucoma de pressão normal 2). No entanto, se houver padrões de progressão atípicos (piora rápida unilateral, diminuição da acuidade visual, defeitos de campo visual ao longo do meridiano vertical), a RM/ARM cerebral é necessária para excluir lesões compressivas como adenoma hipofisário2) ou aneurisma da artéria carótida interna 3).
O único tratamento baseado em evidências no glaucoma de pressão normal é a redução da pressão intraocular5). Outras intervenções (neuroproteção, melhora do fluxo sanguíneo) são promissoras, mas as evidências são limitadas em comparação com a redução da pressão intraocular.
Collaborative Normal-Tension Glaucoma Study (CNTGS)5, 11): Um estudo multicêntrico importante sobre glaucoma de pressão normal. O grupo que alcançou uma redução de 30% ou mais na pressão intraocular em relação à pressão basal sem tratamento mostrou inibição significativa da progressão do dano ao campo visual em comparação com o grupo não tratado. Na análise de acompanhamento do CNTGS, após censurar a ocorrência de catarata, a progressão do dano ao campo visual foi relatada em 12% no grupo tratado e 35% no grupo controle (nível de evidência 1B). No entanto, para alcançar uma redução de 30% ou mais na pressão intraocular, mais da metade dos casos foi submetida a cirurgia filtrante, que às vezes levou à progressão da catarata e declínio da função visual 5).
Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT)6): Incluiu POAG, NTG e glaucoma esfoliativo, e mostrou que reduzir a pressão intraocular em cerca de 25% reduz o risco relativo de progressão em 50%. É um estudo importante por incluir NTG.
Na 5ª edição das Diretrizes de Prática Clínica para Glaucoma, recomenda-se que o tratamento medicamentoso do glaucoma de pressão normal siga os mesmos princípios do glaucoma primário de ângulo aberto (em sentido estrito), com os agonistas do receptor FP de prostanoide como primeira escolha (nível de evidência 1B) 5).
Nome Genérico
Concentração
Posologia
Latanoprosta
0,005%
1 gota uma vez ao dia
Travoprosta
0,004%
1 gota uma vez ao dia
Tafluprosta
0,0015%
1 gota uma vez ao dia
Bimatoprosta
0,03%
1 gota uma vez ao dia
Os agonistas do receptor FP reduzem a pressão intraocular aumentando o fluxo de saída do humor aquoso pela via uveoescleral. Os efeitos colaterais conhecidos incluem hiperemia conjuntival, dano ao epitélio corneano, hipertricose dos cílios e pálpebras, pigmentação da íris e pálpebras, e aprofundamento do sulco palpebral superior, conhecidos como periorbitopatia relacionada à prostaglandina (PAP) 5).
Se o efeito for insuficiente ou houver contraindicação, adicionam-se ou substituem-se por betabloqueadores (ex.: maleato de timolol 0,5%), inibidores da anidrase carbônica (ex.: cloridrato de dorzolamida 2%, cloridrato de brinzolamida 1%), agonistas do receptor alfa-2 adrenérgico (ex.: tartarato de brimonidina 0,2%), inibidores da Rho quinase, agonistas do receptor EP2 (ex.: isopropil de omidenepag 0,002%) 5).
A definição da pressão intraocular alvo é fundamental para o tratamento do glaucoma. O princípio básico é almejar uma redução de 20 a 30% da pressão intraocular sem tratamento, sendo determinada individualmente com base no estágio da doença, fatores de risco, idade, expectativa de vida e condição do outro olho 5).
Na 5ª edição das Diretrizes de Prática Clínica para Glaucoma, são propostos exemplos de pressão intraocular alvo por estágio: ≤19 mmHg para estágio inicial, ≤16 mmHg para estágio intermediário e ≤14 mmHg para estágio avançado 5). No glaucoma de pressão normal, muitos casos apresentam pressão basal na faixa de 10-19 mmHg, e a redução da pressão intraocular pode ter limitações. A definição deve ser flexível, priorizando a qualidade de vida do paciente sem se ater rigidamente a metas numéricas.
O efeito de redução da pressão intraocular da trabeculoplastia a laser (ALT e SLT) é considerado relativamente pequeno no glaucoma de pressão normal, e não é ativamente recomendado 5). No entanto, pode ser uma opção em casos de má adesão ao tratamento medicamentoso.
Se a redução adequada da pressão intraocular não for obtida com colírios, ou se a taxa de progressão for rápida, a cirurgia filtrante é considerada 5). A trabeculectomia (com mitomicina C) é o padrão, e nos últimos anos, a cirurgia de glaucoma minimamente invasiva (MIGS) também se tornou uma opção. No CNTGS, a cirurgia filtrante foi realizada em mais da metade dos casos para atingir o alvo, mas a progressão da catarata pós-operatória levou à diminuição da função visual com certa frequência, exigindo cautela na determinação da indicação cirúrgica 5).
Além do tratamento de redução da pressão intraocular, foram estudadas terapias para melhorar o fluxo sanguíneo do nervo óptico e neuroproteção 5).
Low-Pressure Glaucoma Treatment Study (LoGTS)5, 6, 10): Ensaio multicêntrico, duplo-cego, envolvendo 178 pacientes com glaucoma com pressão intraocular ≤21 mmHg, randomizados para grupo de colírio de brimonidina tartarato 0,2% e grupo de colírio de timolol maleato 0,5%. Durante o período de observação de 48 meses, o efeito de redução da pressão intraocular foi equivalente entre os dois medicamentos, mas a análise de sobrevida de Kaplan-Meier mostrou que a taxa de progressão do defeito de campo visual foi de 9,1% no grupo brimonidina versus 39,2% no grupo timolol, diferença significativa (nível de evidência 2B) 5, 10). Esse resultado sugere que a brimonidina pode ter um efeito neuroprotetor não proporcional à redução da pressão intraocular. No entanto, a alta taxa de abandono requer cautela na interpretação dos resultados, e atualmente não há medicamento neuroprotetor com evidência estabelecida para glaucoma de pressão normal 5).
Intervenções para melhorar o fluxo sanguíneo ocular, como antagonistas de cálcio (nilvadipina), antocianinas de cassis e extrato de Ginkgo biloba, foram tentadas, mas as evidências são insuficientes 5).
Na 5ª edição das Diretrizes de Prática Clínica para Glaucoma, o manejo dos fatores de progressão sistêmicos é posicionado como terapia adjuvante 5). Exemplos específicos incluem terapia CPAP para apneia obstrutiva do sono, revisão de anti-hipertensivos que causam hipotensão noturna e manejo da enxaqueca5, 9).
Em pacientes em tratamento anti-hipertensivo, a queda excessiva da pressão arterial durante a noite pode reduzir a pressão de perfusão ocular, portanto, é necessário coordenar com o médico assistente para considerar o ajuste da meta anti-hipertensiva e do horário da medicação. Se a hipotensão noturna for confirmada pela monitorização ambulatorial da pressão arterial de 24 horas, evitar tomar anti-hipertensivos antes de dormir ou reduzir a dose pode ser útil. A síndrome da apneia obstrutiva do sono pode afetar a circulação ocular através de hipóxia noturna e flutuações hemodinâmicas; portanto, em pacientes com achados como ronco, sonolência diurna excessiva ou obesidade, recomenda-se considerar a realização de exame do sono.
A frequência das consultas após o início do tratamento é definida individualmente com base no estágio da doença, velocidade de progressão e resposta ao tratamento. Geralmente, em casos estáveis, consultas a cada 3-6 meses para medição da pressão intraocular e avaliação do fundo de olho, e a cada 6-12 meses para exame de campo visual e OCT são a referência 5). Em casos progressivos, após mudança de tratamento ou imediatamente após a detecção de hemorragia papilar, o intervalo de acompanhamento é encurtado. Como o tratamento é continuado por toda a vida, o manejo de longo prazo é importante, incluindo a verificação da adesão ao colírio, avaliação de efeitos colaterais e resposta a mudanças na vida (mudança de residência, novo início de doença sistêmica).
QO glaucoma de pressão normal também é tratado com redução da pressão ocular?
A
Sim. O estudo CNTGS mostrou que reduzir a pressão intraocular normal em 30% ou mais suprime a taxa de progressão do dano ao campo visual de 35% para 12% 5, 11). O estudo EMGT também mostrou que reduzir a pressão intraocular em cerca de 25% reduz o risco relativo de progressão em 50% 6). No glaucoma de pressão normal, a pressão intraocular continua sendo o fator de risco modificável mais importante, e a redução da pressão intraocular é a única terapia com evidência 5).
A teoria biomecânica do disco óptico postula que o estresse e a deformação relacionados à pressão intraocular no tecido conjuntivo afetam a lâmina crivosa, a esclera peripapilar, os axônios, as células da glia e o endotélio vascular. A lâmina crivosa é uma estrutura-chave por onde passam os axônios das células ganglionares da retina, e sua deformação e dano são o ponto de início da lesão axonal. No glaucoma de pressão normal, mesmo com pressão intraocular dentro da faixa normal estatística, pode ocorrer dano axonal devido à fragilidade estrutural individual da lâmina crivosa.
Distúrbio do Transporte Axonal e Morte de Células Ganglionares da Retina
A principal causa de morte das células ganglionares da retina no glaucoma é a lesão axonal, e o local de início é considerado a lâmina crivosa do disco óptico. A teoria da “privação de fator neurotrófico” foi proposta, onde o distúrbio do transporte axonal interrompe o fornecimento de fatores neurotróficos ao corpo celular, ativando a via apoptótica através do acúmulo de mitocôndrias anormais no corpo celular. As vias apoptóticas envolvem a família Bcl-2, a cascata das caspases, entre outras.
A carga de pressão real sobre a cabeça do nervo óptico é entendida como a diferença entre a pressão intraocular e a pressão do líquido cefalorraquidiano retrobulbar (gradiente de pressão translaminar: translaminar pressure gradient) 4). Mesmo com o mesmo valor de pressão intraocular, se a pressão do líquido cefalorraquidiano for baixa, o gradiente de pressão translaminar torna-se maior, aumentando a tensão sobre a lâmina cribrosa. No glaucoma de pressão normal, foi apontado que a diminuição da pressão do líquido cefalorraquidiano, e não o aumento da pressão intraocular, pode causar elevação do gradiente de pressão translaminar 4). O aumento da concentração de L-PGDS (lipocalina-tipo prostaglandina D sintase) no líquido cefalorraquidiano de pacientes com glaucoma de pressão normal sugere uma anormalidade sistêmica na dinâmica do líquido cefalorraquidiano 4).
Distúrbio circulatório e disfunção vasorregulatória
No glaucoma de pressão normal, a disfunção vasorregulatória na cabeça do nervo óptico está envolvida na patogênese. A hemorragia da cabeça do nervo óptico é frequentemente observada no glaucoma de pressão normal, e após o aparecimento da hemorragia, a progressão do dano ao campo visual acelera 5). Com a angiografia por tomografia de coerência óptica (OCTA), em olhos glaucomatosos, observa-se desaparecimento dos capilares intrapapilares e perda dos capilares peripapilares radiais correspondentes aos defeitos da camada de fibras nervosas da retina.
A patogênese envolve hipotensão sistêmica, flutuações na pressão de perfusão ocular devido à queda noturna da pressão arterial, anormalidade na regulação do tônus vascular pela endotelina-1 e disfunção vasorregulatória primária (primary vascular dysregulation). Em pacientes com enxaqueca, fenômeno de Raynaud ou extremidades frias, a capacidade de autorregulação dos vasos periféricos está reduzida, e a hipótese de que isso contribui para a neuropatia óptica glaucomatosa através de flutuações na circulação ocular é apoiada 9).
Nos últimos anos, foi sugerido que a neuroinflamação, a ativação da micróglia e as alterações reativas dos astrócitos também estão envolvidas na neuropatia óptica glaucomatosa. A remodelação (remodeling) do tecido de suporte ao redor da lâmina cribrosa é uma resposta crônica ao estresse mecânico e pode piorar o ambiente de suporte aos axônios. Reações de autoanticorpos e ativação do sistema complemento também foram relatadas, e os mecanismos imunológicos no glaucoma de pressão normal são uma importante área de pesquisa futura. Imunidade, inflamação, circulação e estresse mecânico não são independentes, mas interagem para formar a patogênese, e em muitos casos, intervenções terapêuticas com alvo único não conseguem suprimir completamente a progressão do dano.
O início e a progressão do glaucoma de pressão normal são entendidos como um desequilíbrio complexo entre (1) a tolerância individual da lâmina cribrosa, (2) o gradiente de pressão translaminar (diferença entre pressão intraocular e pressão do líquido cefalorraquidiano), (3) a circulação da cabeça do nervo óptico (pressão de perfusão ocular e capacidade de autorregulação), (4) o suporte de fatores neurotróficos, (5) imunidade e neuroinflamação, e (6) predisposição genética. Os fatores clinicamente modificáveis são limitados à pressão intraocular e à circulação sistêmica (pressão arterial, apneia obstrutiva do sono, manejo da enxaqueca), portanto, a otimização de ambos é o centro do tratamento 5, 9).
He e Chopra (2023) relataram dois casos de pacientes com glaucoma de pressão normal cujos resultados do Humphrey Field Analyzer 24-2 estavam dentro da faixa normal, mas escotomas paracentrais foram detectados pela primeira vez com o Humphrey Field Analyzer 10-2 1). Um caso era uma mulher asiática com histórico de enxaqueca e hipotensão, e o outro era um homem afro-americano. A pressão intraocular era normal em ambos, e o diagnóstico de glaucoma de pressão normal foi feito após exclusão por especialista em retina e neuro-oftalmologista. Recomenda-se avaliação campimétrica abrangente incluindo Humphrey Field Analyzer 10-2 em casos suspeitos de glaucoma de pressão normal.
Cheng et al. (2023) relataram o caso de um homem de 65 anos com glaucoma de pressão normal e adenoma hipofisário não funcional (3,1×2,3×2,8 cm) 2). O exame de campo visual mostrou escotoma nasal associado a hemianopsia bitemporal ao longo do meridiano vertical, levantando suspeita de lesão intracraniana, e foi realizada ressonância magnética. O defeito bitemporal desapareceu após a ressecção do tumor.
Ashok et al. (2024) relataram o caso de uma mulher de 72 anos tratada como glaucoma de pressão normal por vários anos, que apresentou rápida piora unilateral do campo visual, e foi descoberto um aneurisma gigante da artéria carótida interna esquerda - artéria oftálmica (16×8 mm) 3). Após tratamento com espiral de platina, o afinamento da camada de fibras nervosas da retina bilateral continuou a progredir, sugerindo coexistência de glaucoma de pressão normal e lesão compressiva.
Dinâmica do Líquido Cefalorraquidiano e Doenças Neurodegenerativas
Killer e Pircher (2021) discutiram a possibilidade de que distúrbios na dinâmica do líquido cefalorraquidiano em pacientes com glaucoma de pressão normal compartilhem mecanismos com outras doenças neurodegenerativas, como doença de Alzheimer e Parkinson 4). A hipótese de que a compartimentalização da bainha do nervo óptico prejudica localmente a circulação do líquido cefalorraquidiano, contribuindo para a patogênese do glaucoma de pressão normal, foi proposta. A avaliação sistêmica da dinâmica do líquido cefalorraquidiano pode levar futuramente à descoberta de biomarcadores e alvos terapêuticos.
Reavaliação das Evidências de Fatores Sistêmicos por Metanálise
Na revisão guarda-chuva de Shen et al. (2024) 9), 36 revisões sistemáticas e meta-análises foram integradas, e 87 fatores de glaucoma foram avaliados. Pressão de perfusão ocular, apneia obstrutiva do sono, enxaqueca e hiperlipidemia foram classificados como evidência sugestiva, e intervenções terapêuticas direcionadas a esses fatores sistêmicos (revisão de anti-hipertensivos, terapia CPAP, manejo da enxaqueca) estão sendo consideradas como alvos terapêuticos futuros. A histerese corneana foi classificada como evidência altamente sugestiva como preditor de progressão. Esses fatores sistêmicos complementam o modelo tradicional de cuidado do glaucoma centrado na pressão intraocular, e discute-se a possibilidade de terapia personalizada no futuro, incorporando monitoramento da pressão de perfusão ocular e escores de risco sistêmico.
Tendências de Pesquisa em Neuroproteção e Terapia Gênica
Como alvos terapêuticos além da redução da pressão intraocular, neuroproteção, regeneração neural e terapia gênica estão sendo explorados em pesquisas básicas e clínicas. Alvos moleculares para neuroproteção do nervo óptico incluem o fator de transcrição Brn-3, BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), CNTF (fator neurotrófico ciliar), e resultados promissores foram relatados em modelos animais. O efeito de proteção do campo visual independente da pressão intraocular do tartarato de brimonidina demonstrado pelo LoGTS 10) sugeriu a possibilidade de neuroproteção via receptores α2, mas ensaios em larga escala são limitados. Quanto à terapia gênica, a intervenção em genes relacionados ao glaucoma como MYOC e OPTN, e a introdução de genes para restaurar a função da via de drenagem do humor aquoso, ainda estão em fase de investigação. Todos ainda apresentam muitos desafios antes da aplicação clínica e não podem ser considerados terapias estabelecidas.
Predição de Progressão com Inteligência Artificial
Abordagens para analisar a espessura da camada de fibras nervosas da retina e dados de campo visual com aprendizado profundo para prever o risco de progressão também estão sendo estudadas. Tentativas de prever a progressão futura a partir de casos iniciais de glaucoma de pressão normal podem levar ao estabelecimento de metas personalizadas de pressão intraocular e otimização dos intervalos de consulta. No entanto, a aplicação clínica requer validação externa multicêntrica e, atualmente, não substitui a tomada de decisão na prática clínica de rotina.
He JZ, Chopra V. Unusual Presentations of Low-Tension Glaucoma. Case Rep Ophthalmol. 2023;14:115-120.
Cheng AM, Schecter S, Komotar RJ, Tsai J, Gupta SK. Pituitary Macroadenoma with Optic Cupping Masquerading as Normal Tension Glaucoma. Int Med Case Rep J. 2023;16:419-423.
Ashok S, Pilling A, Lee-Kwen P, Guterman LR, Weiner A. Normal-Tension Glaucoma Complicated by a Giant Internal Carotid-Ophthalmic Artery Aneurysm. Case Rep Ophthalmol Med. 2024;2024:3878152.
Killer HE, Pircher A. Are Generalized Reduced Cerebrospinal Fluid Dynamics and Optic Nerve Sheath Compartmentation Sequential Steps in the Pathogenesis of Normal-Tension Glaucoma? Eye Brain. 2021;13:157-158.
European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 6th Edition. Br J Ophthalmol. 2025.
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